Майкл Менакер - Michael Menaker

Майкл Менакер
Родившийся (1934-05-19) 19 мая 1934 г. (86 лет)
Австрия
Альма-матерSwarthmore College (Б.А. )
Университет Принстона
Научная карьера
ПоляБиология
ДокторантКолин Питтендрай

Майкл Менакер (родился 19 мая 1934 г.),[1] американец хронобиология исследователь, в настоящее время работающий профессором биологии Содружества в Университет Вирджинии. Его исследования сосредоточены на циркадная ритмичность позвоночных, в том числе способствуя пониманию путей поступления света вне сетчатки фоторецепторы позвоночных, не являющихся млекопитающими, обнаружив у млекопитающих мутацию циркадной ритмичности (тау мутация в золотые хомяки ), и обнаружив циркадный осциллятор в шишковидная железа птицы. Он написал почти 200 научных публикаций.[2]

ранняя жизнь и образование

Менакер вырос в Нью-Йорк и присутствовал Swarthmore College.

После окончания Swarthmore College в 1955 году со степенью бакалавра искусств. в биологии Менакер продолжил Университет Принстона.[3] В лаборатории Колина Питтендрига,[1][4] отец исследования биологические часы, Менакер изучал эндогенный циркадный ритм летучих мышей (Myotis lucifugus ).[5]

Он окончил Принстонский университет со степенью доктора философии. в 1960 г. и продолжил обучение в докторантуре в Дональд Гриффин лаборатория [4] в Гарвардский университет.[3] По мере того как он продолжал изучать летучих мышей, его интерес сместился с циркадных ритмов на режимы гибернации.[6] Когда Менакер поступил на факультет в Техасский университет в Остине в 1962 г.,[1] он перешел к изучению циркадных ритмов у домашнего воробья (Прохожий домашний )[7] и золотой хомяк (Mesocricetus auratus ).[8]

Академическая карьера

Менакер занимал академические должности в Техасском университете, Орегонский университет, а в настоящее время на Университет Вирджинии, где он был профессором биологии Содружества с 1987 года.[3] С 1987 по 1993 гг. Он занимал пост председателя биологического факультета Вирджинии.[3] Он обучал нескольких экспертов в области хронобиологии, в том числе Джозеф Такахаши,[9] Заведующий кафедрой неврологии Юго-западного медицинского центра Техасского университета; Хайди Хамм, заведующая кафедрой фармакологии Университет Вандербильта; и Карл Джонсон, профессор биологических наук в Университете Вандербильта. Он является автором почти 200 статей и более 60 лет поддерживал грантовое финансирование своих исследований.[4]

Научная работа

Обнаружение экстраретинальных фоторецепторов у домашнего воробья

В 1968 году Менакер представил доказательства существования фоторецепторов вне сетчатки, которых было достаточно для фотообучение путем измерения ритмического локомоторного поведения в качестве выходного сигнала домовые воробьи (Прохожий домашний) циркадные часы. Он продемонстрировал, что фотоэнтренмент может происходить в отсутствие нейронов зрительного нерва, что свидетельствует о наличии фоторецептора (ов) вне сетчатки, связанного с циркадными часами Домового Воробья.[10] В этом эксперименте двусторонне энуклеированный домовые воробьи подвергались искусственному циклу свет-темнота. Их держали в постоянной темноте, чтобы определить период их автономной работы, а затем позволяли уловить световые сигналы. Двигательную активность регистрировали, наблюдая за поведением воробьев при сидении. Он проверил три возможных смешанных переменных на предмет вовлечения: (1) колебания температуры, (2) постэнуклеационные фрагменты сетчатки, оставшиеся в глазу, и (3) эктопаразиты, которые могут передавать световую информацию посредством своих движений в коже птиц. Чтобы изучить влияние температуры на циркадные ритмы, Менакер подвергал энуклеированных воробьев воздействию электролюминесцентный панель. Менакер обработал воробьев противопаразитарным средством Dry-Die, чтобы устранить любые возможные эффекты переноса света эктопаразитами. Поскольку воробьи не уносились во время тестов на колебания температуры, а воробьи оставались захваченными через 10 месяцев после энуклеации, точка, в которой любой избыток функциональной сетчатки был бы деградирован, Менакер исключил эти возможные мешающие переменные.[7] Лаборатория Менакера пришла к выводу, что воробьи способны улавливать световые сигналы окружающей среды. Эти результаты демонстрируют, что световые рецепторы сетчатки не нужны для фотообучение, что указывает на наличие экстраретинального фоторецептор (s) способствует циркадной двигательной активности. Выводы Менакера на энуклеированных воробьях согласуются с Правило Ашоффа и он пришел к выводу, что сетчатка и экстраретинальный рецептор (рецепторы) вносят свой вклад в процесс фотоэнтренмента.

Шишковидная железа как место для циркадного осциллятора у домашнего воробья

В 1979 году Менакер и Натил Хедрик Циммерман расширили предыдущую работу Менакера с домашними воробьями, исследуя влияние шишковидная железа и гипоталамус на циркадные ритмы. Они трансплантировали шишковидную ткань одного воробья в переднюю камеру глаз аритмичного пинеалэктомированного воробья. Перед процедурой трансплантации птицы-доноры помещались в 12:12 свет: темнота. фотопериод цикл. Это позволило им сравнить начало активности доноров до трансплантации шишковидной железы и реципиентов после трансплантации, измеренное по типу усаживания. После трансплантации ткани шишковидной железы у ранее аритмичных воробьев восстановилась ритмичность. Фактически, их восстановленные циркадные колебания напоминают паттерн циркадных колебаний двигательной активности донорских воробьев. У 20% воробьев, перенесших успешную трансплантацию, наблюдалась временная аритмичность в постоянной темноте в течение периода от 10 до 100 дней, которая не всегда была равномерно распределена в течение 24-часового дня; однако воробьи со временем снова стали ритмичными.[11] Менакер пришел к выводу, что шишковидная железа - это движущий генератор в многокомпонентной системе.

Открытие тау-мутации у золотых хомяков

В 1988 году Мартин Ральф и Менакер по счастливой случайности наткнулись на тау-мутанта-самца. золотой хомяк в отгрузке от их коммерческого поставщика, Лаборатории Чарльз-Ривер, у которых был замечен циркадный период значительно короче, чем это характерно для этой породы. Эти золотые хомяки известны своим узким диапазоном периодов с типичным средним значением 24 часа.[12] Таким образом, вместо того, чтобы не обращать внимания на этого ненормального самца хомячка, Менакер провел эксперименты по разведению для получения гомозиготных мутантов тау с периодом 20 часов и гетерозиготных мутантов тау с периодом 22 часа. Образец наследования от этого укороченного тау-белка указывает на то, что генетическая причина этого фенотипа была изолирована от одного аллеля, обеспечивая генетический подход к определению биологического механизма.[13] Этот случайный прямой генетический скрининг дал первый образец, который можно было изучить на предмет генетического понимания циркадных механизмов млекопитающих.

Первым важным открытием этого штамма было то, что осциллятор должен был располагаться в супрахиазматическом ядре (SCN).[13] Чтобы проверить этот вывод, Менакер и его коллеги провели эксперименты, в которых SCN от мутантного тау-хомячка трансплантировали через нервный трансплантат хомячку дикого типа с удаленным SCN. После этой процедуры у хомячка ранее дикого типа наблюдался укороченный период, напоминающий мутант тау. Этот результат привел к выводу, что SCN достаточен и необходим для циркадных ритмов млекопитающих.[13]

Дальнейшее исследование SCN как центральной структуры циркадных ритмов Silver и соавт. обнаружили, что SCN может контролировать циркадную ритмичность с помощью диффузного сигнала.[14] Они трансплантировали SCN, как ранее это делал Менакер, но они инкапсулировали трансплантат, предотвращая разрастание мутантных нейронов SCN. Даже при таком ограничении SCN хомяк дикого типа демонстрировал более короткий период, соответствующий периоду SCN, переданного мутантным тау-хомяком, что позволяет предположить, что SCN испускает диффундирующие факторы для контроля циркадных ритмов.[14] В том же году Джанлука Тозини и Менакер также определили, что сетчатки хомяков культивируются. in vitro выработал устойчивый циркадный ритм, измеренный по уровням мелатонина.[15] Это говорит о том, что существует несколько осцилляторов или несколько нейронов, которые составляют один осциллятор, достаточный для циркадных выходов.

Молекулярная идентификация тау локус

По-прежнему было неясно, в каком именно генетическом локусе была обнаружена тау-мутация и на какой белок она повлияла. В 2000 году Менакер сотрудничал с другими учеными в этой области, чтобы использовать генетически направленный анализ репрезентативных различий (GDRDA), новый метод в молекулярной генетике, который позволил им достичь этой цели.[16]

GDRDA работает, сначала генерируя полиморфные генетические маркеры для моногенного признака (которым уже было доказано, что это тау-белок), который может быть непосредственно идентифицирован в геноме. Это делается путем отделения потомства от скрещивания на основе интересующего фенотипа и последующего создания ампликоны объединенной ДНК из каждой группы. С помощью этих групп амплифицированной ДНК можно определить, какие локусы обогащены в группе, проявляющей интересующий фенотип. Эти обогащенные локусы являются генетическими маркерами интересующего признака.

Генетические маркеры для мутантов тау картированы на хромосоме 22. Область консервативной синтении представляла собой ген казеинкиназы I epsilon (CKIe). Это согласуется с гомологией CKIe Дрозофила ген контроля циркадных ритмов двойное время (dbt). В этой работе также было показано, что CK1e может взаимодействовать с белком PERIOD млекопитающих. in vitro и повлиять на выражение Per1. На основе этой работы лаборатория Такахаши успешно подтвердила тау мутант генетически, обнаружив пораженный локус и впоследствии разработав модель взаимодействия циркадных белков, с помощью которой можно было бы объяснить эффекты тау-мутации.

Установление метамфетамин-чувствительного циркадного осциллятора (MASCO) у мышей

Хотя предыдущие исследования показывают, что метамфетамин (MAP) оказывает значительное влияние на циркадное поведение крыс, что свидетельствует о наличии SCN-независимого, MAP-чувствительного циркадного осциллятора (MASCO). Менакер и его коллеги решили изучить MASCO у мышей.[17] В работе, проделанной Менакером и его коллегами, изучались эффекты хронической экспрессии MAP на двух линиях интактных мышей и мышей с повреждениями SCN в условиях постоянной темноты и постоянного освещения.

MAP в питьевой воде вызывал циркадную локомоторную ритмику у мышей с поражением SCN. После удаления MAP свободный локомоторный ритм сохранялся в течение четырнадцати циклов. Это исследование также показало, что небольшое увеличение MAP вызывало увеличение ежедневной активности вращения колеса и продолжительности циркадного периода у интактных мышей и мышей с поражением SCN в условиях постоянной темноты и постоянного освещения. Наблюдения Менакера и его коллег показывают, что MASCO, циркадный осциллятор, функционирует отдельно от «главных часов» SCN и достаточен для контроля локомоторного циркадного ритма.

Это исследование опровергает гипотезу механизма «песочных часов» для MASCO, предложенную Руисом и др. Эта гипотеза утверждает, что самопроизвольное потребление MAP с питьевой водой грызунами приводит к удлинению приступов активности, за которыми следует сон. Цикл усиливается, когда животное просыпается и снова пьет.[18] Менакер и его коллеги протестировали аритмичных мышей с поражением SCN в постоянной темноте и обнаружили, что, когда MAP больше не потреблялся с ритмическими интервалами, постоянные ритмы в локомоторном поведении сохранялись. В другом испытании MAP чередовали с водой через день, и двигательный ритм сохранялся в дни, когда использовалась только вода. Оба эти открытия ясно показали, что гипотеза о «песочных часах» механизма MASCO не действительна.[19]

Молекулярный механизм МАСКО

Менакер и его коллеги исследовали, влияет ли MASCO на петлю молекулярной обратной связи, лежащую в основе принятой в настоящее время модели циркадной ритмичности у млекопитающих. Это исследование было проведено путем лечения мышей с аритмией, лишенных или имеющих мутации в различных генах в этой петле обратной связи, дозами MAP. Эти гены включали мутации и делеции в Per1, Per2, Cry1, Cry2, Bmal1, Npas2, ЧАСЫ и CK1e. Все эти мутанты продолжали отвечать и демонстрировать изменения в свободных ритмах в присутствии MAP, несмотря на мутационные разрывы в петле обратной связи для циркадных колебаний. У этих аритмичных животных, независимо от мутации или нокаута критических генов часов, MAP восстанавливает ритм циркадных свойств. Это говорит о том, что молекулярный механизм MASCO радикально отличается от известной и принятой модели циркадных колебаний у млекопитающих, и петля обратной связи не является необходимой для генерации циркадной локомоторной ритмики с помощью MAP.[20]

Текущая работа

Текущая группа лаборатории Менакера в Университете Вирджинии занимается организацией циркадных систем у позвоночных. Лаборатория работает с моделью трансгенных крыс с геном Per1, связанным с репортером люциферазы, чтобы отслеживать паттерны циркадной экспрессии гена Per1 в головном мозге и периферических тканях. Они ожидают, что эти данные будут адресованы, если часы во всех тканях будут оставаться синхронными с изменением светового цикла, и связанные с часами сигналы от мозга к периферическим тканям. [1].

Недавно Менакер обнаружил еще одного хомячка-мутанта, на этот раз показавшего 25-часовой период автономной работы в условиях постоянной темноты.[21] Аспирант Менакера, Эшли Мур, была ассистентом преподавателя на курсе поведения животных его коллеги, когда студентка бакалавриата настояла на том, чтобы продать своего хомяка на одного, у которого был период более похож на хомяков ее одноклассников. Менакер скрестил этого мутантного хомяка с тремя разными самками, чтобы получить пометы с мендальскими соотношениями мутантов дикого типа и гетерозиготных. Впоследствии он вывел гомозиготных мутантов с периодом автономной работы 28 часов. Лаборатория Менакера в настоящее время сотрудничает с лабораторией молекулярной биологии Карлы Грин в Юго-западном медицинском центре Техасского университета для дальнейшего изучения этой мутантной линии хомяков.[21]

Награды и отличия[6]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Рефинетти, Роберто. Циркадная физиология. Бока-Ратон: CRC / Taylor & Francis Group, 2006. Печать.
  2. ^ «Использование PubMed». Национальный центр биотехнологической информации. Национальная медицинская библиотека США, n.d. Интернет. 23 апреля 2013 г.
  3. ^ а б c d Менакер, Майкл. «Биологический факультет Университета Вирджинии».
  4. ^ а б c "Майкл Менакер". Информационная система EUCLOCK. Получено 16 апреля 2013.
  5. ^ Менакер, Майкл (17 октября 1959 г.). «Эндогенные ритмы температуры тела летучих мышей в спячке». Природа. 184 (4694): 1251–1252. Bibcode:1959Натура.184.1251М. Дои:10.1038 / 1841251a0.
  6. ^ а б F1000Prime. "Майкл Менакер". Факультет 1000 ООО. Получено 24 апреля 2013.
  7. ^ а б Менакер, Майкл. Экстраретинальное восприятие света у воробья, I. Увлечение биологических часов » Proc Natl Acad Sci USA 1968, 15 февраля; 59 (2): 414-421.
  8. ^ Ральф, Мартин; Майкл Менакер (1988). «Мутация циркадной системы у золотых хомяков». Наука. 241 (4870): 1225–1227. Bibcode:1988Научный ... 241.1225R. Дои:10.1126 / science.3413487. PMID  3413487.
  9. ^ http://conte.genomics.northwestern.edu/menaker.html
  10. ^ Беллингхэм, Джеймс и Рассел Г. Фостер. Опсины и фотоэнтрентинг млекопитающих. Исследование клеток и тканей 309.1 (2002): 57-71.
  11. ^ Циммерман Н.Х., Менакер М. Шишковидная железа: кардиостимулятор в циркадной системе домашнего воробья. Proc Natl Acad. Sci USA. 1979, февраль; 76 (2): 999-1003.
  12. ^ Питтендрай, К.С., Даан, С. Функциональный анализ циркадных кардиостимуляторов у ночных грызунов. J. Comp. Physiol. 1976; 106: 333-355.
  13. ^ а б c Ральф, М.Р., Фостер, Р.Г., Дэвис, Ф.К. Менакер, М. Пересаженное супрахиазматическое ядро ​​определяет циркадный период » Наука 1990, 23 февраля; 247 (4945): 975-8.
  14. ^ а б Сильвер, Рэй и др. «Диффузионный соединительный сигнал от трансплантированного супрахиазматического ядра, контролирующий циркадные локомоторные ритмы». Nature 382.6594 (1996): 810-813.
  15. ^ Тозини, Джанлука и Майкл Менакер. «Циркадные ритмы в культивируемой сетчатке млекопитающих». Science 272.5260 (1996): 419-421.
  16. ^ Лоури, Филип Л. и др. «Позиционное синтеническое клонирование и функциональная характеристика циркадной мутации млекопитающих тау». Science 288.5465 (2000): 483-491.
  17. ^ Хонма, С., Ясуда, Т., Ясуи, А., ван дер Хорст, Г.Т.Дж., Хонма, К. Циркадные поведенческие ритмы у мышей с двойным дефицитом Cry1 / Cry2, индуцированные метамфетамином. Биологические ритмы. 2008, февраль; 23 (1): 91-94.
  18. ^ Руис, Дж. Ф., Байс, Дж. П., Камбрас, Т., Ритвельд В. Дж. Влияние t-циклов свет / темнота и периодической форсированной активности на ритмы, индуцированные метамфетамином, у интактных и пораженных SCN крыс: объяснение с помощью модели песочных часов. Physiol Behav. 1990; 47: 917-929
  19. ^ Татароглу О., Дэвидсон А.Дж., Бенвенуто Л.Дж., Менакер М. Чувствительный к метамфетамину циркадный осциллятор (MASCO) у мышей. Био-ритмы. 2006, июн; 21 (3): 185-194.
  20. ^ Mohawk J.A., Baer M.L., Menaker M. Чувствительный к метамфетамину циркадный осциллятор не использует канонические гены часов » Proc Natl Acad Sci USA 2009 г., 3 марта; 1006 (9): 3519-2.
  21. ^ а б Менакер, Майкл. Личное интервью. 11 апреля 2013 г.