Мезерейн - Mezerein
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Другие имена мезереин; 12β - [(E,E) -5-фенил-2,4-пентадиеноилокси] дафнетоксин; дафнетоксин, 12 - [(1-оксо-5-фенил-2,4-пентадиенил) окси] -, 12-бета (E,E)] | |
| Идентификаторы | |
3D модель (JSmol ) | |
| 1675867 | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.159.782  |
PubChem CID | |
| |
| |
| Характеристики | |
| C38ЧАС38О10 | |
| Молярная масса | 654.712 г · моль−1 |
| Температура плавления | От 258,0 до 262,0 ° С; От 496,4 до 503,6 ° F; От 531,1 до 535,1 К |
| Опасности | |
| R-фразы (устарело) | R38, |
| S-фразы (устарело) | S22,S23,S24, S25 |
| NFPA 704 (огненный алмаз) | |
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 проверять (что   ?) | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Мезерейн это токсичный дитерпен сложный эфир найдено в соке Дафна мезереум и родственные растения. Растения родов Молочай и Thymelaeaceae обладают широким спектром различных форбол сложные эфиры, которые обладают общей способностью имитировать диацилглицерин (DAG) и, таким образом, активировать различные изоформы протеинкиназы C. Мезереин был впервые выделен в 1975 году. Он обладает антилейкемическими свойствами у мышей, но также определяется как слабый промотор рака кожи в тот же вид.[1] Все части растений содержат едкий и раздражающий сок, содержащий мезереин, который считается основным ядом. Сок особенно распространен в коре и ягодах.
Мезереин хорошо растворяется в жирах и может вызывать рвоту, диарею и жжение во рту. При приеме большой дозы может наблюдаться дрожь, расширение зрачков, повреждение полости рта и кишечника и даже смерть. Он также может вызвать раздражение кожи, вызывая покраснение из-за легкого повреждения вен. Из-за этого покраснения сок использовался как румяна.[1]
История и альтернативные варианты использования
Мезерейн можно найти в Дафна мезереум.[1] Это растение использовалось для изготовления красителей, лечения ревматизма и вялотекущих язв, а также в качестве косметического средства.[2][3] В гомеопатии растение используется в первую очередь для лечения кожных заболеваний, но также назначается для лечения беспокойства, связанного с расстройствами пищеварения и заложенностью.[4] Как только токсичность растения была обнаружена, его использование было прекращено. Токсичность также привела к новым применениям. В крайнем случае ягоды используются для совершения самоубийства.[5]
Мезереин и дафнетоксин
Токсины мезереин и дафнетоксин оба присутствуют в роду Дафна. Дафнетоксин имеет структуру, аналогичную мезереину, с отсутствующим фенилпентадиеноильным компонентом (верхний левый угол структурной диаграммы мезереина). Оба они являются активаторами ПКС, но с разной селективностью: мезереин проявляет антилейкемические свойства, а дафнетоксин - нет.[6]
Механизм действия
Мезереин является промотором опухоли второй стадии. Согласно модели IPP, туморогенез происходит в три этапа: инициация, повышение, и прогресс. На первом этапе, инициации, происходит мутация гена с изменением функции. Эти мутации часто встречаются в онкогенах или регуляторных последовательностях. На стадии продвижения происходит взаимодействие с клеточными сигнальными путями. Это приводит к преимуществу роста инициированных клеток. На последнем этапе прогрессирования опухоль становится кариотипически нестабильной: происходят морфологические изменения нормальной хромосомной структуры. Эта нестабильность вызвана дополнительными мутациями. Это приводит к метастазированию, гиперпролиферации и потере контроля со стороны клеточной среды. Существует повышенный риск того, что опухолевые клетки будут мутировать другие гены. Промоторы опухоли второй стадии, такие как мезереин, не обладают способностью инициировать опухоли, но могут создавать условия, при которых инициированные клетки более восприимчивы к дополнительным мутациям или при которых инициированные клетки имеют преимущество в росте.[7] Сами они не вызывают мутаций: продвижение происходит через вмешательство в клеточные сигнальные пути.
Мезерейн и другие форбол сложные эфиры взаимодействуют с протеинкиназой C (PKC). Протеинкиназа C контролирует клеточный цикл, поэтому химические вещества, которые взаимодействуют с ним, могут оказывать пролиферативное или антипролиферативное действие. PKC обычно активируется диацилглицерин (DAG). После связывания DAG с PKC сродство PKC к Ca2+ и мембрана фосфоинозиты увеличена. После связывания Ca2+, DAG-PKC-Ca2+ комплекс прикрепляется к плазматической мембране путем связывания с мембранными фосфоинозитами. Теперь PKC может фосфорилировать различные субстраты, влияя на активность нескольких внутриклеточных путей, которые регулируют клеточный цикл и апоптоз среди других. Связывание PKC с плазматической мембраной является обратимым, потому что после короткого периода времени DAG ферментативно разлагается, в результате чего PKC подвергается конформационному изменению и отсоединяется от мембраны и прекращает фосфорилирование субстратов.
Мезереин связывается с PKC вместо DAG. Он имеет более высокое сродство к PKC, чем DAG, и его нельзя разрушить так же легко, как DAG. Следовательно, когда мезереин связан, PKC остается в активной конформации намного дольше, чем обычно. Кроме того, когда мезереин связан с PKC, PKC больше не требует Ca2+ для активации. Это вызывает чрезмерную стимуляцию путей, инициированных PKC, что приводит к большей клеточной пролиферации и меньшему апоптозу.[8]
Однако кажется, что хроническая активация PKC приводит к отрицательному эффекту, то есть к апоптозу. Кроме того, высокие дозы мезереина использовались для окончательной дифференциации раковых клеток, предотвращая их рост. Таким образом, мезереин может обладать как канцерогенными, так и неканцерогенными свойствами. Обычно низкие дозы вызывают положительный эффект, а высокие - токсический.[9][10]
Отношения доза-реакция
Было показано, что мезереин оказывает на фибробласты куриного эмбриона (CEF-клетки) два эффекта, которые связаны с раком. Эти эффекты являются стимуляцией 2-дезокси-Dтранспорт глюкозы (2-ДГ) и фибронектин потеря. Известно, что эти эффекты коррелируют с онкогенностью у мышей.[11] Оба эффекта опосредуются PKC.[12][13] Способность мезереина снижать уровни фибронектина в 46 раз ниже, чем его способность стимулировать транспорт 2-DG. В родственных соединениях разница между двумя эффектами обычно составляет от 2 до 9 раз. Возможно, это связано со слабой онкогенностью мезереина.
Форма кривой зависимости реакции от дозы транспорта 2-ДГ имеет оптимальную форму при концентрации мезереина приблизительно 50 нг / мл. Это нетипично, поскольку кривая доза-реакция обычно имеет S-образную форму. Объяснение такого поведения неизвестно. Возможно, при высоких концентрациях мезереин превращается ферментами, имеющими к нему низкое сродство. Это снизит эффективную концентрацию и, следовательно, уменьшит эффекты. На этой картинке уровень NOAE можно наблюдать в диапазоне концентраций мезереина от 0 до приблизительно 0,09 нг / мл. Концентрация, дающая полумаксимальный эффект, достигается при низкой концентрации мезереина: около 0,7 нг / мл.
Форма кривой уменьшения фибронектина более обычна, хотя и не совсем: все отдельные части кривой более или менее линейны, чего нельзя сказать о S-образной кривой. В этом случае можно определить максимальную дозу: выше концентрации около 103 нг / мл эффект остается более или менее стабильным. Уровень NOAE виден при концентрациях мезереина до 1 нг / мл. Концентрация, дающая полумаксимальный эффект, составляет примерно 90 нг / мл. Разница с полумаксимальной концентрацией для транспорта 2-DG заметна. Мезереин вызывает в 46 раз меньший эффект на снижение фибронектина, чем на стимуляцию 2-DG, и, по-видимому, вызывает этот эффект только при высоких концентрациях. Это также может коррелировать с тем, что мезереин является слабым промотором опухоли.
Рекомендации
- ^ а б c Робертсон, Джон. "Ядовитый сад". Веб-сайт Poison Garden. Robbo Services Ltd. Получено 28 марта 2013.
- ^ Растения, Практика (12 сентября 2012 г.). «Практические растения». Дафна мезереум. Получено 28 марта 2013.
- ^ "Дафна мезереум - Л." Растения для будущего. Растения на будущее. 2012 г.. Получено 28 марта 2013.
- ^ "Информация о гомеопатии Mezereum". Beneforce. Получено 28 марта 2013.
- ^ Дибедаль, Калле. "Часто задаваемые вопросы о самоубийстве". Получено 27 марта 2013.
- ^ Saraiva L .; Фреска, Паула; Пинто, Евгения; Португалия, Елена; Гонсалвеш, Хорхе (2001). «Дифференциальная активация дафнетоксином и мезереином изотипов PKC α, βI, δ и ζ». Planta Medica. 67 (9): 787–790. Дои:10.1055 / с-2001-18843. PMID 11745011.
- ^ Кендеринк, янв (2013). «Химический канцерогенез» (PDF). Получено 1 апреля 2013.
- ^ Черный A, Черный J (2013). «Передача сигналов протеинкиназы С и регуляция клеточного цикла. Обзор». Фронт Иммунол. 3 (423): 423. Дои:10.3389 / fimmu.2012.00423. ЧВК 3547298. PMID 23335926.
- ^ Хьюнь К.М., Сох Дж. В., Даш Р., Саркар Д., Фишер ПБ, Кан Д. (2010). «Экспрессия FOXM1 опосредует подавление роста во время терминальной дифференцировки клеток метастатической меланомы человека HO-1». J. Cell. Физиол. 226 (1): 194–204. Дои:10.1002 / jcp.22326. PMID 20658516.
- ^ Боги К., Лоренцо П.С., Саллажи З., Ач П., Вагнер Г.С., Блумберг П.М. (1998). «Дифференциальная селективность лигандов для доменов связывания сложного эфира Cla и Clb протеинкиназы Co: возможная корреляция с активностью, способствующей развитию опухоли». Исследования рака. 58 (7): 1423–1428. PMID 9537243.
- ^ Дридгер, П. и Блумберг, М. (1980). «Взаимосвязь структура-активность в фибробластах куриных эмбрионов для связанных с форболом дитерпеновых эфиров, проявляющих аномальную активность in vivo». Исследования рака. 40 (40): 339–346. PMID 7356517. Получено 12 марта 2013.
- ^ Цуру; и другие. (2002). «Роль изоформ PKC в транспорте глюкозы в адипоцитах 3T3-L1: незначительность атипичной PKC». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм. 238 (2): 338–345. Дои:10.1152 / ajpendo.00457.2001. PMID 12110540.
- ^ Ли; Ю, MR; Песня, JS; Ха, Н; и другие. (2004). «Реактивные формы кислорода усиливают передачу сигналов протеинкиназы С в индуцированной глюкозой экспрессии фибронектина мезотелиальными клетками брюшины человека». Kidney International. 65 (4): 1170–1179. Дои:10.1111 / j.1523-1755.2004.00491.x. PMID 15086456.