Менделирующая рандомизация - Mendelian randomization

В эпидемиология, Менделирующая рандомизация представляет собой метод использования измеряемых вариаций в генах с известной функцией для изучения причинного воздействия изменяемого воздействия на болезнь у наблюдательные исследования. Конструкция была впервые предложена в 1986 году.[1] и впоследствии описанный Греем и Уитли[2] как метод получения объективных оценок воздействия предполагаемой причинной переменной без проведения традиционного рандомизированное испытание. Эти авторы также создали термин Менделирующая рандомизация. В конструкции есть мощные средства управления для обратная причинность и сбивать с толку, которые часто затрудняют или вводят в заблуждение эпидемиологические исследования.[3]

Мотивация

Важным направлением наблюдательной эпидемиологии является выявление поддающихся изменению причин заболеваний здравоохранение беспокойство. Чтобы иметь твердые доказательства того, что какое-то предполагаемое вмешательство окажет желаемый положительный эффект на общественное здоровье, наблюдаемая связь между конкретным фактором риска и заболеванием должна подразумевать, что фактор риска либо усугубляет, либо фактически причины болезнь.

Хорошо известные успехи включают выявленные причинные связи между курением и раком легких, а также между кровяным давлением и инсультом. Однако были и заметные неудачи, когда выявленные воздействия, как позже показали рандомизированные контролируемые испытания, не имели причинной связи. Например, раньше считалось, что гормональная замена предотвратит сердечно-сосудистые заболевания, но теперь известно, что он не имеет такой пользы и может даже отрицательно сказаться на здоровье.[4]

Ошибочные результаты наблюдательной эпидемиологии, скорее всего, вызваны социальными, поведенческими или физиологическими причинами. сбивать с толку факторы, которые особенно трудно точно измерить и контролировать. Более того, многие эпидемиологические данные нельзя этически воспроизвести в клинических испытаниях.

Рандомизационный подход

«Генетика действительно находится в особенно благоприятном положении, поскольку Провидение оградило генетика от многих трудностей надежно контролируемого сравнения. Различные генотипы, возможные от одного и того же спаривания, были чудесно рандомизированы с помощью мейотического процесса. Вряд ли возможен более совершенный контроль условий, чем контроль разных генотипов в одном помете ». - Р.А. Фишер[5]

Менделирующая рандомизация (MR) - это метод, который позволяет проверить или, в некоторых случаях, оценить причинный эффект от данных наблюдений при наличии сопутствующие факторы. Он использует общие генетические полиморфизмы с хорошо изученными эффектами на модели воздействия (например, склонность к употреблению алкоголя) или эффектами, имитирующими эффекты, вызываемые изменяемым воздействием (например, повышенный уровень холестерина в крови[1]). Важно отметить, что генотип должен влиять на статус болезни только косвенно, через свое воздействие на интересующее воздействие.[6]

Поскольку генотипы назначаются случайным образом при передаче от родителей к потомству во время мейоз, если предположить, что выбор партнера не связан с генотипом (панмиксия ), то распределение генотипов популяции не должно быть связано с смешивающими факторами, которые обычно мешают обсервационным эпидемиологическим исследованиям. В этом отношении менделевскую рандомизацию можно рассматривать как «естественное» рандомизированное контролируемое исследование. Поскольку инструментом является полиморфизм, менделевская рандомизация зависит от предшествующих генетическая ассоциация исследования, предоставившие хорошие гены-кандидаты для реакции на воздействие риска.

статистический анализ

Со статистической точки зрения, менделевская рандомизация (MR) - это применение метода инструментальные переменные[7][8] с генотипом, действующим как инструмент для выявления интереса. Этот метод также использовался в экономических исследованиях, изучающих влияние ожирения на заработки и другие результаты на рынке труда.[9]

Точность MR зависит от ряда допущений: что нет прямой связи между инструментальной переменной и зависимыми переменными, и что нет прямых отношений между инструментальной переменной и любыми возможными смешивающими переменными. Аналитика может ввести в заблуждение не только прямое воздействие инструмента на болезнь, но и его заблуждение. нарушение равновесия по сцеплению с неизмеряемыми прямыми причинными вариантами, генетическая гетерогенность, плейотропия (часто определяется как генетическая корреляция ), или стратификация населения.[10] Менделирующая рандомизация широко используется при анализе данных крупномасштабных Полногеномное исследование ассоциации, который обычно использует конструкцию case-control. Вместо этого обычные допущения для инструментальных переменных в рамках схемы случай-контроль делаются в совокупности контролей.[11] Игнорирование систематической ошибки установления случай-контроль при выполнении менделевской рандомизации может привести к значительной систематической ошибке в оценке причинно-следственных связей.[11]

использованная литература

  1. ^ а б Катан МБ (март 1986 г.). «Изоформы аполипопротеина Е, холестерин сыворотки и рак». Ланцет. 1 (8479): 507–8. Дои:10.1016 / с0140-6736 (86) 92972-7. PMID  2869248.
  2. ^ Грей Р., Уитли К. (1991). «Как избежать предвзятости при сравнении трансплантации костного мозга с химиотерапией». Трансплантация костного мозга. 7 Дополнение 3: 9–12. PMID  1855097.
  3. ^ Дэйви Смит, Г. (Сентябрь 2010 г.). «Менделирующая рандомизация для усиления причинно-следственных связей в наблюдательных исследованиях: приложение к взаимодействиям генов и окружающей среды». Перспективы психологической науки. 5 (5): 527–45. Дои:10.1177/1745691610383505. PMID  26162196.
  4. ^ Россоу Дж. Э., Андерсон Г. Л., Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J (июль 2002 г.). «Риски и преимущества эстрогена и прогестина у здоровых женщин в постменопаузе: основные результаты рандомизированного контролируемого исследования инициативы« Здоровье женщин »». JAMA. 288 (3): 321–33. Дои:10.1001 / jama.288.3.321. PMID  12117397.
  5. ^ Фишер, Р.А. (Апрель 2010 г.). «Статистические методы в генетике 1951». Международный журнал эпидемиологии. 39 (2): 329–335. Дои:10.1093 / ije / dyp379. PMID  20176585.
  6. ^ Холмс, Майкл В .; Ала-Корпела, Мика; Дэйви Смит, Джордж (октябрь 2017 г.). «Менделирующая рандомизация кардиометаболических заболеваний: проблемы при оценке причинно-следственной связи». Nature Reviews Кардиология. 14 (10): 577–590. Дои:10.1038 / nrcardio.2017.78. ISSN  1759-5010. ЧВК  5600813. PMID  28569269.
  7. ^ Томас, округ Колумбия, Conti DV (февраль 2004 г.). Комментарий: концепция менделевской рандомизации'". Международный журнал эпидемиологии. 33 (1): 21–5. Дои:10.1093 / ije / dyh048. PMID  15075141.
  8. ^ Диделез В., Шихан Н. (август 2007 г.). «Менделирующая рандомизация как инструментальная переменная подхода к причинному выводу». Статистические методы в медицинских исследованиях. 16 (4): 309–30. Дои:10.1177/0962280206077743. PMID  17715159.
  9. ^ Бокерман П., Коули Дж., Виникайнен Дж., Лехтимаки Т., Ровио С., Сеппала И., Пехконен Дж., Райтакари О. (2019). «Влияние веса на результаты рынка труда: применение генетических инструментальных переменных». Экономика здравоохранения. 28 (1): 65–77. Дои:10.1002 / hec.3828. ЧВК  6585973. PMID  30240095.
  10. ^ Дэйви Смит, G .; Эбрагим, С. (февраль 2003 г.). "'Менделирующая рандомизация: может ли генетическая эпидемиология внести вклад в понимание экологических детерминант болезней? ". Международный журнал эпидемиологии. 32 (1): 1–22. Дои:10.1093 / ije / dyg070. PMID  12689998.
  11. ^ а б Чжан Х., Цинь Дж., Берндт И., Албанес Д., Дэн Л., Гейл М., Ю К. (2020). «О менделевском рандомизационном анализе исследования случай-контроль». Биометрия. 76 (2): 380–391. Дои:10.1111 / biom.13166. PMID  31625599.

дальнейшее чтение

внешние ссылки