MSH3 - MSH3

Кристаллическая структура MSH2: гетеродимер MSH3 в комплексе с ДНК (PDB: 3THX). MSH2 и MSH3 связываются с образованием MutSβ. Эта кристаллическая структура показывает, что MutSβ связан с ДНК, содержащей петлю вставки из трех неспаренных нуклеотидов.

MSH3
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 3THW, 3THX, 3ГО, 3 ТГц
Идентификаторы
Псевдонимы	MSH3, DUP, MRP1, mutS гомолог 3, FAP4
Внешние идентификаторы	OMIM: 600887 MGI: 109519 ГомолоГен: 1829 Генные карты: MSH3
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 5 (человек)[1] Группа 5q14.1 Начинать 80,654,652 бп[1] Конец 80,876,815 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 13 (мышь)[2] Группа 13 C3 | 13 47,63 см Начинать 92,211,872 бп[2] Конец 92,355,003 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание нуклеотидов • Связывание ДНК • активность гомодимеризации белков • несовпадение связывания ДНК • связывание с вставкой или делецией динуклеотидов • связывание окисленной пуриновой ДНК • связывание одноцепочечной ДНК • GO: 0001948 связывание с белками • связывание ферментов • связывание вставкой динуклеотидного повтора • Связывание АТФ • связывание с одинарной вставкой гуанина • неправильное связывание гуанина / тимина • Y-форма связывания ДНК • связывание петли гетеродуплексной ДНК • двухцепочечное / одноцепочечное связывание ДНК • повреждение связывания ДНК • ДНК-зависимая активность АТФазы • одинарная вставка тимина • Вставка или удаление ДНК Сотовый компонент • Комплекс MutSbeta • мембрана • нуклеоплазма • ядро клетки • несоответствие ремонтного комплекса Биологический процесс • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК • поддержание повторяющихся элементов ДНК • положительная регуляция активности геликазы • отрицательная регуляция рекомбинации ДНК • ремонт несоответствия • Ремонт ДНК • соматическая рекомбинация генных сегментов иммуноглобулина • восстановление мейотического несоответствия • удаление негомологичных концов • митотическая рекомбинация • реципрокная мейотическая рекомбинация • остановка репликационной вилки Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	4437	17686
Ансамбль	ENSG00000113318	ENSMUSG00000014850
UniProt	P20585	P13705
RefSeq (мРНК)	NM_002439	NM_010829 NM_001311120
RefSeq (белок)	NP_002430	NP_001298049 NP_034959
Расположение (UCSC)	Chr 5: 80,65 - 80,88 Мб	Chr 13: 92.21 - 92.36 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Ремонт несоответствия ДНК белок MutS Homolog 3 (MSH3) является человеческим гомологом бактериального белка репарации несоответствия MutS который участвует в системе исправления несоответствий (MMR). MSH3 обычно формирует гетеродимер MutSβ с MSH2 для исправления длинных циклов вставки / удаления и неправильных пар оснований в микроспутники во время синтеза ДНК. Недостаточная способность к MMR обнаруживается примерно в 15% случаев. колоректальный рак, а соматические мутации в гене MSH3 можно обнаружить почти в 50% случаев колоректального рака с дефицитом MMR.^[5]

Ген и экспрессия

У человека ген, кодирующий MSH3, находится на хромосоме 5 в месте 5q11-q12 выше дигидрофолатредуктаза (DHFR) ген.^[6][7] MSH3 кодируется 222 341 пар оснований и создает белок, состоящий из 1137 аминокислот.^[8]

MSH3 обычно экспрессируется на низких уровнях в нескольких трансформированных клеточных линиях, включая HeLa, K562, HL-60 и CEM, а также широкий спектр нормальных тканей, включая селезенку, тимус, простату, яички, яичники, тонкий кишечник, толстую кишку, лейкоциты периферической крови, сердце, мозг, плаценту, легкие, печень, почки скелетных мышц и поджелудочную железу. Хотя уровни экспрессии MSH3 незначительно варьируются от ткани к ткани, его широко распространенная низкая экспрессия указывает на то, что это ген «домашнего хозяйства», обычно экспрессируемый во всех клетках.^[7]

Избыточная экспрессия MSH3 снижает способность к MMR. Когда MSH3 сверхэкспрессируется, происходят резкие изменения относительных уровней образования MutSβ за счет MutSα. MutSα отвечает за неправильные пары оснований и короткие петли вставки / удаления, в то время как MutSβ восстанавливает длинные петли вставки / удаления в ДНК. Резкое изменение относительных уровней этих белковых комплексов может привести к снижению способности к MMR. В случае сверхэкспрессии MSH3, MSH2 предпочтительно гетеродимеризуется с MSH3, что приводит к высоким уровням MutSβ и деградации беспартнеров. MSH6 белок, который обычно связывается с MSH2 с образованием MutSα.^[9]

Взаимодействия

Было показано, что MSH3 взаимодействует с MSH2, PCNA, и BRCA1. Эти взаимодействия образуют белковые комплексы, которые обычно участвуют в подавлении опухолей и восстановлении ДНК.

Первичное взаимодействие MSH3 включает образование комплекса MutSβ с MSH2. MutSβ образует гетеродимер MSH2 и MSH3 с двумя первичными областями взаимодействия: аминоконцевой областью и карбокси-концевой область, край.^[10] N-концевой участок MSH3 (аминокислоты 126–250) контактирует с N-концевым участком MSH2, аминокислотные остатки 378–625. С-концевые области соединяются с аминокислотами 1050-1128 MSH3 и 875-934 аминокислотами MSH2. Области связывания на MSH2 идентичны при связывании с MSH3 или MSH6.^[10] Аденин области связывания нуклеотидов в MSH3 и MSH2 не содержатся ни в одной из областей взаимодействия, участвующих в димеризации, что позволяет MutSβ связываться с ДНК и выполнять MMR.

Внешний образ

Сайты связывания MutSβ для MSH3 и MSH2 Модель консенсусного взаимодействия hMSH2 с hMSH3 или hMSH6. Области взаимодействия hMSH2 с hMSH3 и hMSH2 с hMSH6 показаны серым цветом, и они соединены линиями, которые иллюстрируют специфичность каждой области к их партнеру по спариванию. Области связывания нуклеотидов показаны черными прямоугольниками. Расположение мутаций HNPCC, протестированных в этих исследованиях, показано черными ромбами.[10] N-концевой участок MSH3 (аминокислоты 126–250) контактирует с N-концевым участком MSH2, аминокислотные остатки 378–625. С-концевые области соединяются с аминокислотами 1050-1128 MSH3 и 875-934 аминокислотами MSH2. Области связывания на MSH2 идентичны при связывании с MSH3 или MSH6.[10]

Ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) представляет собой белок, участвующий в пострепликационной MMR. Было показано, что PCNA связывается с гетеродимером MutSβ через связывающий мотив в N-концевом домене MSH3. Связанная PCNA затем локализует комплекс MutSβ в фокусах репликации, указывая на то, что PCNA помогает инициировать репарацию, направляя MutSβ и другие репарационные белки к свободным концам в недавно реплицированной ДНК.^[11]

Функция

Основная функция MSH3 - поддерживать стабильность генома и активировать подавление опухоли путем образования гетеродимера MutSβ для исправления длинных петель вставки / делеции и неправильных пар оснований. В случае длинных петель вставки / удаления ДНК сильно изгибается, и нижележащие пары оснований могут стать неспаренными и открытыми. MutSβ распознает петли вставки / удаления из 1-15 нуклеотидов; связывание с петлями вставки / удаления достигается путем вставки домена связывания несовпадения MSH3 и части домена связывания несовпадения MSH2 в бороздку, образованную крайним изгибом ДНК, образованным петлей вставки / удаления.^[12]

Внешний образ

Распознавание IDL с помощью MutSβ. (а) Подробное сравнение взаимодействия MSH3-IDL и Taq MutS с одним неспаренным основанием (ΔT). (б) ДНК-связывающие домены и ДНК в Loop4. Домены I и IV MSH2 показаны зеленым и желтым, а MBD и фиксирующие домены MSH3 синим и оранжевым. (c) Схема взаимодействий белок-ДНК с использованием той же цветовой схемы, что и в (b). (d) Модель заполнения пространства четырьмя IDL и их взаимодействием с доменом I MSH2 (зеленый) и MBD MSH3 (синий). Пары оснований, окружающие IDL, показаны светлым (вверх по течению) и темным (вниз по течению) розовым. Для Loop2 и Loop4 также показан вид сзади на малую канавку.[12]

Роль в раке

Наиболее важная роль MSH3 при раке - подавление опухолей за счет репарации соматических мутаций в ДНК, которые возникают в результате неправильных пар оснований и петель вставки / удаления. Как потеря экспрессии, так и избыточная экспрессия MSH3 могут привести к канцерогенный последствия.

Сверхэкспрессия MSH3 может привести к резким изменениям относительных уровней е MutSα и MutSβ. Обычно MutSβ экспрессируется на относительно низких уровнях во всех клетках, тогда как MutSα присутствует на высоких уровнях. В то время как оба белка имеют избыточную функцию в восстановлении оснований, MutSα обычно влияет на исправление неправильных пар оснований, а также выполняет ремонт более распространенных коротких петель инерции / удаления. Когда MSH3 сильно сверхэкспрессируется, он действует как секвестр для MSH2, и относительные уровни MutSβ и MutSα резко меняются, поскольку неспаренные белки MSH6 деградируют, а MutSα истощается. MutSβ может в некоторой степени компенсировать потерю функций коррекции неправильного спаривания оснований, но не подходит для восстановления многих коротких петель вставки / удаления 1-2 пар оснований. Это приводит к повышенной частоте микросателлитных нестабильностей и увеличению частоты соматических мутаций.

Этот эффект напрямую связан с раком человека в форме лекарственной устойчивости. Одна из распространенных реакций сопротивления на метотрексат, препарат, обычно используемый для лечения детей острый лимфолейкоз и множество других опухолей, усиление DHFR ген. Амплификация DHFR приводит к сверхэкспрессии MSH3 и связана с лекарственно-устойчивым рецидивом рака.^[9]

Напротив, потеря MSH3 может привести к дефициту репарации ошибочного спаривания и генетической нестабильности, которые были идентифицированы как особенно общие канцерогенные эффекты при колоректальном раке человека. Мутации, вызывающие MSH3 сбить может привести к снижению способности клеток восстанавливать длинные петли вставки / делеции, вызывая микросателлитную нестабильность (MSI) в геноме и позволяя увеличить скорость соматических мутаций. Повышенные микросателлитные изменения в выбранных тетрануклеотидных повторах (EMAST) являются типом MSI, где локусы, содержащие тетрануклеотидные повторы AAAG или ATAG, особенно нестабильны. Фенотипы EMAST особенно распространены, при этом почти 60% спорадических колоректального рака демонстрируют высокие уровни EMAST, связанные с высокой долей клеток с дефицитом MSH3 в опухолях.^[13]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000113318 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000014850 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Гао, Цзянь-Синь; Пак, Джэ Мён; Хуан, Шэнбин; Тугерон, Дэвид; Sinicrope, Франк А. (2013). «Белок восстановления несоответствия MSH3 регулирует чувствительность к цитотоксическим препаратам и ингибитору гистон-деацетилазы в клетках карциномы толстой кишки человека». PLOS ONE. 8 (5): e65369. Дои:10.1371 / journal.pone.0065369. ISSN  1932-6203. ЧВК  3665625. PMID  23724141.
6. Гомолог 3 mutS MSH3 [Homo sapiens (человек)], получено 2014-05-10
7. Ватанабэ А, Икедзима М, Судзуки Н., Шимада Т (1996). «Геномная организация и экспрессия гена MSH3 человека». Геномика. 31 (3): 311–8. Дои:10.1006 / geno.1996.0053. PMID  8838312.
8. MutS Homolog 3 (Предыдущие названия: mutS (E. coli) гомолог 3, mutS гомолог 3 (E. coli)), получено 2014-05-10
9. Марра Дж., Яккарино И., Леттьери Т., Роскилли Дж., Дельмастро П., Йиричны Дж. (1998). «Дефицит репарации ошибочного спаривания, связанный со сверхэкспрессией гена MSH3». Proc Natl Acad Sci U S A. 95 (15): 8568–73. Дои:10.1073 / пнас.95.15.8568. ЧВК  21116. PMID  9671718.
10. Герретт С., Уилсон Т., Градиа С., Фишель Р. (1998). «Взаимодействие человеческого hMSH2 с hMSH3 и hMSH2 с hMSH6: исследование мутаций, обнаруженных при наследственном неполипозном колоректальном раке». Mol Cell Biol. 18 (11): 6616–23. Дои:10.1128 / mcb.18.11.6616. ЧВК  109246. PMID  9774676.
11. Kleczkowska HE, Marra G, Lettieri T, Jiricny J (2001). «hMSH3 и hMSH6 взаимодействуют с PCNA и колокализуются с ним в фокусах репликации». Genes Dev. 15 (6): 724–36. Дои:10.1101 / гад.191201. ЧВК  312660. PMID  11274057.
12. Гупта С., Геллерт М., Ян В. (2012). «Механизм распознавания несовпадений, выявленный человеческим MutSβ, связанным с неспаренными петлями ДНК». Нат Структ Мол Биол. 19 (1): 72–8. Дои:10.1038 / nsmb.2175. ЧВК  3252464. PMID  22179786.
13. Haugen, A.C .; Goel, A .; Yamada, K .; Marra, G .; Nguyen, T.-P .; Nagasaka, T .; Kanazawa, S .; Koike, J .; Kikuchi, Y .; Чжун, X .; Арита, М .; Сибуя, К .; Oshimura, M .; Hemmi, H .; Boland, C.R .; Кои, М. (2008). «Генетическая нестабильность, вызванная потерей гомолога 3 MutS при колоректальном раке человека». Исследования рака. 68 (20): 8465–8472. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-0002. ISSN  0008-5472. ЧВК  2678948. PMID  18922920.

дальнейшее чтение

• Марти TM, Кунц С., Флек О. (2002). «Пути восстановления несоответствия ДНК и избегания мутаций». J. Cell. Физиол. 191 (1): 28–41. Дои:10.1002 / jcp.10077. PMID  11920679. S2CID  35468455.
• Фудзи Х., Шимада Т (1989). «Выделение и характеристика клонов кДНК, полученных из дивергентно транскрибируемого гена в области выше гена дигидрофолатредуктазы человека». J. Biol. Chem. 264 (17): 10057–64. PMID  2722860.
• Чен М.Дж., Шимада Т., Моултон А.Д. и др. (1984). «Функциональный ген дигидрофолатредуктазы человека». J. Biol. Chem. 259 (6): 3933–43. PMID  6323448.
• Шинья Э, Шимада Т (1994). «Идентификация двух инициаторных элементов в двунаправленном промоторе генов дигидрофолатредуктазы человека и белка 1 репарации несовпадений». Нуклеиновые кислоты Res. 22 (11): 2143–9. Дои:10.1093 / nar / 22.11.2143. ЧВК  308133. PMID  8029024.
• Райзингер Дж. И., Умар А., Бойд Дж. И др. (1996). «Мутация MSH3 при раке эндометрия и доказательства его функциональной роли в репарации гетеродуплекса». Nat. Genet. 14 (1): 102–5. Дои:10.1038 / ng0996-102. PMID  8782829. S2CID  25456490.
• Ватанабэ А, Икедзима М, Судзуки Н., Шимада Т (1997). «Геномная организация и экспрессия гена MSH3 человека». Геномика. 31 (3): 311–8. Дои:10.1006 / geno.1996.0053. PMID  8838312.
• Накадзима Э, Оримо Х, Икедзима М, Шимада Т (1996). «Полиморфизм девяти п.н. повторов в экзоне 1 гена hMSH3». Jpn. J. Hum. Genet. 40 (4): 343–5. Дои:10.1007 / BF01900603. PMID  8851770.
• Ачарья С., Уилсон Т., Градиа С. и др. (1997). «hMSH2 образует специфические ошибочно связывающиеся комплексы с hMSH3 и hMSH6». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 93 (24): 13629–34. Дои:10.1073 / пнас.93.24.13629. ЧВК  19374. PMID  8942985.
• Герретт С., Уилсон Т., Градиа С., Фишель Р. (1998). «Взаимодействие человеческого hMSH2 с hMSH3 и hMSH2 с hMSH6: исследование мутаций, обнаруженных при наследственном неполипозном колоректальном раке». Мол. Клетка. Биол. 18 (11): 6616–23. Дои:10.1128 / mcb.18.11.6616. ЧВК  109246. PMID  9774676.
• Ceccotti S, Ciotta C, Fronza G и др. (2000). «Множественные мутации и сдвиги рамки считывания являются отличительным признаком дефектного hPMS2 в опухолевых клетках человека, трансфицированных pZ189». Нуклеиновые кислоты Res. 28 (13): 2577–84. Дои:10.1093 / nar / 28.13.2577. ЧВК  102707. PMID  10871409.
• Оримо Х., Накадзима Э., Ямамото М. и др. (2000). «Связь между однонуклеотидными полиморфизмами в гене hMSH3 и спорадическим раком толстой кишки с микросателлитной нестабильностью». J. Hum. Genet. 45 (4): 228–30. Дои:10.1007 / с100380070031. PMID  10944853.
• Кларк А.Б., Валле Ф., Дротчманн К. и др. (2001). «Функциональное взаимодействие ядерного антигена пролиферирующих клеток с комплексами MSH2-MSH6 и MSH2-MSH3». J. Biol. Chem. 275 (47): 36498–501. Дои:10.1074 / jbc.C000513200. PMID  11005803.
• Kleczkowska HE, Marra G, Lettieri T, Jiricny J (2001). «hMSH3 и hMSH6 взаимодействуют с PCNA и колокализуются с ним в фокусах репликации». Genes Dev. 15 (6): 724–36. Дои:10.1101 / гад.191201. ЧВК  312660. PMID  11274057.
• Шмутте С., Садофф М.М., Шим К.С. и др. (2001). «Взаимодействие белков репарации несовпадения ДНК с экзонуклеазой I человека». J. Biol. Chem. 276 (35): 33011–8. Дои:10.1074 / jbc.M102670200. PMID  11427529.
• Ван Кью, Чжан Х., Геррет С. и др. (2001). «Аденозиновый нуклеотид модулирует физическое взаимодействие между hMSH2 и BRCA1». Онкоген. 20 (34): 4640–9. Дои:10.1038 / sj.onc.1204625. PMID  11498787.
• Мазурек А., Берардини М., Фишель Р. (2002). «Активация гомологов MutS человека повреждением ДНК 8-оксогуанином». J. Biol. Chem. 277 (10): 8260–6. Дои:10.1074 / jbc.M111269200. PMID  11756455.
• Plotz G, Raedle J, Brieger A и др. (2002). «hMutSalpha образует АТФ-зависимый комплекс с hMutLalpha и hMutLbeta на ДНК». Нуклеиновые кислоты Res. 30 (3): 711–8. Дои:10.1093 / nar / 30.3.711. ЧВК  100294. PMID  11809883.
• Арзиманоглу II, Хансен Л.Л., Чонг Д. и др. (2002). «Частый LOH в hMLH1, сильно изменчивый SNP в hMSH3 и незначительная нестабильность кодирования при раке яичников». Противораковый Res. 22 (2A): 969–75. PMID  12014680.
• Охта С., Сиоми Ю., Сугимото К. и др. (2002). «Протеомический подход к идентификации белков, связывающих ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), в лизатах клеток человека. Идентификация человеческого комплекса CHL12 / RFCs2-5 как нового белка, связывающего PCNA». J. Biol. Chem. 277 (43): 40362–7. Дои:10.1074 / jbc.M206194200. PMID  12171929.