Область контроля локуса - Locus control region

А область контроля локуса (LCR) дальний цис-регуляторный элемент что усиливает выражение связанные гены на дистальном хроматин места. Он функционирует в зависимости от количества копий и тканеспецифичен, как видно по избирательной экспрессии β-глобин гены в эритроидные клетки.[1] Уровни экспрессии генов могут быть изменены с помощью LCR и ближайших к генам элементов, таких как промоутеры, усилители, и глушители. LCR функционирует за счет набора модифицирующий хроматин, коактиватор, и транскрипция комплексы.[2] Его последовательность консервированный у многих позвоночных, и сохранение определенных участков может указывать на важность функции.[2] Его сравнивали с супер-энхансер поскольку оба выполняют дальние СНГ регуляция посредством рекрутирования комплекса транскрипции.[3]

История

LCR β-глобина был идентифицирован более 20 лет назад в исследованиях трансгенный мышей. Эти исследования определили, что LCR требуется для нормального регулирование экспрессии гена бета-глобина.[4] Доказательства присутствия этого дополнительного регуляторного элемента были получены от группы пациентов, у которых отсутствовала область в 20 т.п.н. перед кластером β-глобина, которая была жизненно важна для экспрессии любого из генов β-глобина. Несмотря на то, что все сами гены и другие регуляторные элементы были интактными, без этого домена ни один из генов в кластере β-глобина не экспрессировался.[5]

Примеры

Смотрите также: Человеческий β-глобиновый локус

Хотя название подразумевает, что LCR ограничивается одной областью, это значение относится только к LCR β-глобина (HBB-LCR ). Другие исследования показали, что один LCR может быть распределен в нескольких областях вокруг и внутри генов, которые он контролирует. LCR β-глобина у мышей и людей находится на 6–22 т.п.н. выше первого гена глобина (эпсилон ). Он контролирует следующие гены:[1][2]

  • HBE1, субъединица гемоглобина эпсилон (эмбриональный)
  • HBG2, субъединица гемоглобина гамма-2 (фетальный)
  • HBG1, субъединица гемоглобина гамма-1 (фетальный)
  • HBD, субъединица гемоглобина дельта (взрослый)
  • HBB, субъединица гемоглобина бета (взрослый)

Существует опсин LCR (ОПСИН-LCR ) контролируя выражение OPN1LW и первые копии OPN1MW на Х-хромосоме человека, выше этих генов.[6] Дисфункциональная LCR может вызвать потерю экспрессии обоих опсинов, что приведет к монохромность синего конуса.[7] Этот LCR также сохраняется в костистые рыбы в том числе данио.[8]

По состоянию на 2002 год у человека известна 21 область LCR.[1] По состоянию на 2019 год в базе данных NCBI зарегистрировано 11 человеческих LCR.[9]

Предлагаемые модели функции LCR

Несмотря на то, что были проведены исследования, чтобы попытаться определить модель того, как функционирует LCR, доказательства для следующих моделей строго не поддерживаются или не исключаются.[1]

Циклическая модель

Факторы транскрипции связываются с гиперчувствительный сайт cores и заставляют LCR образовывать петлю, которая может взаимодействовать с промотором гена, который он регулирует.[1]

Модель отслеживания

Факторы транскрипции связываются с LCR, образуя комплекс. Комплекс движется по спирали ДНК, пока не сможет связываться с промотором гена, который он регулирует. После связывания транскрипционный аппарат увеличивает экспрессию гена.[1]

Облегченная модель отслеживания

Эта гипотеза объединяет модели образования петель и отслеживания, предполагая, что факторы транскрипции связываются с LCR с образованием петли, которая затем ищет и связывается с промотором гена, который она регулирует.[1]

Связывающая модель

Факторы транскрипции связываются с ДНК от LCR до промотора упорядоченным образом, используя не-ДНК-связывающие белки и модификаторы хроматина. Это изменяет конформацию хроматина, чтобы обнажить транскрипционный домен.[1]

Заболевания, связанные с LCR

Исследования на трансгенных мышах показали, что делеция LCR β-глобина заставляет область хромосомы конденсироваться в гетерохроматический штат.[1][2] Это приводит к снижению экспрессии генов β-глобина, что может вызвать β-талассемия у людей и мышей.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Ли Кью, Петерсон К.Р., Фанг Х, Стаматояннопулос Г (Ноябрь 2002 г.). «Регионы контроля локуса». Кровь. 100 (9): 3077–86. Дои:10.1182 / кровь-2002-04-1104. ЧВК  2811695. PMID  12384402.
  2. ^ а б c d Левингс П.П., Бунгерт Дж. (Март 2002 г.). «Область контроля человеческого бета-глобинового локуса». Европейский журнал биохимии. 269 (6): 1589–99. Дои:10.1046 / j.1432-1327.2002.02797.x. PMID  11895428.
  3. ^ Gurumurthy A, Shen Y, Gunn EM, Bungert J (январь 2019 г.). «Фазовое разделение и регуляция транскрипции: являются ли суперэнхансеры и области контроля локуса первичными сайтами сборки транскрипционного комплекса?». BioEssays. 41 (1): e1800164. Дои:10.1002 / bies.201800164. ЧВК  6484441. PMID  30500078.
  4. ^ Герштейн М.Б., Брюс С., Розовски Дж. С., Чжэн Д., Ду Дж., Корбель Дж. О. и др. (Июнь 2007 г.). «Что такое ген после ENCODE? История и обновленное определение». Геномные исследования. 17 (6): 669–81. Дои:10.1101 / гр.6339607. PMID  17567988.
  5. ^ Нуссбаум Р., Макиннес Р., Уиллард Х (2016). Томпсон и Томпсон Генетика в медицине (Восьмое изд.). Филадельфия: Эльзевьер. п. 200.
  6. ^ Диб СС (июнь 2006 г.). «Генетика изменения цветового зрения человека и мозаика колбочек сетчатки». Текущее мнение в области генетики и развития. 16 (3): 301–7. Дои:10.1016 / j.gde.2006.04.002. PMID  16647849.
  7. ^ Кэрролл Дж., Росси Э.А., Портер Дж., Нейтц Дж., Рурда А., Уильямс Д.Р., Нейтц М. (сентябрь 2010 г.). «Делеция области контроля локуса (LCR) массива генов опсина, связанного с Х, приводит к нарушению мозаики колбочек». Исследование зрения. 50 (19): 1989–99. Дои:10.1016 / j.visres.2010.07.009. ЧВК  3005209. PMID  20638402.
  8. ^ Там KJ, Watson CT, Massah S, Kolybaba AM, Breden F, Prefontaine GG, Beischlag TV (ноябрь 2011 г.). «Регуляторная функция консервативных последовательностей перед генами длинноволнового опсина у костистых рыб». Исследование зрения. 51 (21–22): 2295–303. Дои:10.1016 / j.visres.2011.09.010. PMID  21971525.
  9. ^ "Поиск:" область контроля локуса "[название] И" Homo sapiens "[porgn] И живой [prop]". NCBI Gene. Получено 20 августа 2019.