Липоарабиноманнан - Lipoarabinomannan

Липоарабиноманнан, также называемый LAM, является гликолипид, а фактор вирулентности связана с Микобактерии туберкулеза, то бактерии ответственный за туберкулез. Его основная функция - отключить макрофаги и убирать окислительные радикалы.

Инактивация макрофагов способствует распространению микобактерий в другие части тела. Уничтожение окислительных радикалов позволяет выжить бактериям, так как окислительные свободные радикалы являются важным механизмом, с помощью которого наш организм пытается избавиться от инфекции.

Фон

Липоарабиноманнан является липогликаном и основным фактором вирулентности бактерий рода Mycobacterium. Считается, что помимо того, что он является основным компонентом клеточной стенки, он служит модулином с иммунорегуляторным и противовоспалительным действием. Это позволяет бактерии поддерживать выживание в резервуаре человека за счет снижения устойчивости хозяина и приобретенных иммунных ответов.^[1] Эти механизмы включают ингибирование пролиферации Т-клеток и микробицидной активности макрофагов за счет уменьшения IFN-γ отклик. ^[2] Считается, что дополнительные функции липоарабиноманнана включают нейтрализацию цитотоксических свободных радикалов кислорода, продуцируемых макрофагами, ингибирование протеинкиназа C и индукция генов раннего ответа.^[3]

Структура

Липоарабиноманнан синтезируется путем добавления остатков маннозы к фосфоинозиту серией маннозилтрансфераз с образованием PIM и липоманнан (LM).^[4][5][6] Затем PIM и LM гликозилируют арабинаном с образованием LAM.^[7] Известно, что LAM имеет три основных структурных домена. К ним относятся гликозилфосфатидильный якорь, который прикрепляет молекулу к клеточной стенке, ядро ​​D-маннана, служащее углеводным скелетом, и концевой D-арабинан, также составляющий углеводный скелет.^[7] Многие боковые цепи арабинофуранозила ответвляются от ядра маннозы.^[8] Именно ковалентные модификации этого терминального D-арабинана создают различные структуры LAM с их собственными уникальными функциями по обеспечению выживания бактерий в организме хозяина. Наличие и структура кэппинга позволяют классифицировать молекулы LAM на три основных класса.

МанЛАМ

Маннозилированные LAM (ManLAM) характеризуются наличием маннозильных кэпов на конце D-арабинан. Эти типы LAM чаще всего обнаруживаются у более патогенных видов Mycobacterium, таких как M. tuberculosis, M. leprae и M. bovis. Было показано, что ManLAM является противовоспалительной молекулой, которая ингибирует производство TNF-α и продукцию IL-12 человеческими дендритными клетками и человеческими макрофагами in vitro и для модуляции апоптоза макрофагов, вызванного M. tuberculosis, посредством связывания с рецепторами маннозы макрофагов хозяина.^[1][9] Это особенно важно для дезактивации макрофагов хозяина, позволяя бактериям выживать и размножаться в них.^[2]

Предлагаемые механизмы

Есть много предложенных механизмов, стоящих за функцией ManLAM. Активация PI3K Путь достаточен для запуска фосфорилирования члена семейства Bcl-2 Bad с помощью ManLAM. ManLAM способен активировать серин / треонинкиназу Akt посредством фосфорилирования, которая затем способна фосфорилировать Bad. Дефосфорилированный Bad служит проапоптотическим белком, и его активация способствует выживанию клеток. Это демонстрирует один связанный с вирулентностью механизм, с помощью которого бактерии способны активировать сигнальные пути для контроля апоптоза клетки-хозяина.^[8]

ManLAM также может напрямую активировать ШП-1, фосфотирозинфосфатаза, о которой известно, что она участвует в прекращении сигналов активации. SHP-1 негативно регулирует пути, связанные с действием IFN-γ и инсулина. LAM может регулировать SHP-1 с помощью множества механизмов, включая прямые взаимодействия, фосфорилирование и субклеточную локализацию. После активации SHP-1 перемещается из цитозоля на мембрану. Активируя фосфатазу, ЛАМ может ингибировать LPS и IFN-γ индуцировал фосфорилирование тирозина белка в моноцитах. Это снижает выработку TNF-α, молекулы, необходимой для образования гранулем против M. tuberculosis и важной для защиты макрофагов от бактерий посредством продукции оксида азота. Активация LAM SHP-1 также работает для деактивации IL-12. IL-12 важен для врожденной устойчивости к инфекциям M. tuberculosis. Он активирует естественные клетки-киллеры, которые продуцируют IFN-γ для активации макрофагов. Нарушая функцию этих двух молекул активацией SHP-1, ManLAM может способствовать внутриклеточному выживанию.^[2]

Другие модели предполагают, что ManLAM действует, опосредуя иммуносупрессивные эффекты, подавляя LPS-индуцированную продукцию белка p40 IL-12. Считается, что ManLAM ингибирует взаимодействие киназы, связанной с рецептором IL-1 (IRAK) -TRAF6, фосфорилирование IκB-α и ядерную транслокацию c-Rel и p50, что вызывает снижение продукции p40 IL-12.^[10]

ПИЛАМ

LAMS, покрытый фосфоинозитом, обычно обнаруживается у непатогенных видов, включая М. смегматис. В отличие от ManLAM, PILAM обладают провоспалительным действием. CD14 рецептор распознавания, присутствующий на макрофагах, ассоциируется с толл-подобный рецептор 2 (TLR2) описывается как рецептор для PILAM.^[11] Связывание PILAM с рецептором вызывает активацию внутриклеточного сигнального каскада, который активирует факторы транскрипции, которые инициируют транскрипцию генов провоспалительных цитокинов. Это может привести к активации TNF-α, IL-8 и IL-12 и апоптозу макрофагов.^[1][12]

АраЛАМ (CheLAM)

Некоторые виды быстрорастущих бактерий, такие как M. chelonae и лабораторные штаммы (H37Ra), содержат LAM, которые отсутствуют как в маннозной, так и в фосфоинозитальной крышках.^[1] Эта форма LAM характеризуется 1,3-маннозильными боковыми цепями вместо 1,2, обычно обнаруживаемых у других видов микобактерий.^[12] Эти формы считаются более мощными, чем ManLAM с кэпом маннозы, в индукции функций, связанных с активацией макрофагов.^[9] В дополнение к стимуляции ранних генов, таких как c-fos, KC и JE, AraLAM индуцирует транскрипцию мРНК цитокинов (таких как TNF-α, IL 1-α, IL 1-β, IL-6, IL-8 и IL-10), характерных для макрофагов.^[2][9] Протоонкогены c-fos и c-myc участвуют в регуляции транскрипции генов, в то время как JE и KC представляют собой пептидные цитокины, которые служат специфическими хемоаттрактантами для нейтрофилов и моноцитов.^[13] Активация TNF-α создает патологические проявления заболевания, такие как некроз тканей, повреждение нервов и защитный иммунитет. ^[14] О-ацильные группы арабиноманнановой составляющей могут быть ответственны за TNF-индуцирующую активность, которая вызывает симптомы туберкулеза в виде лихорадки, потери веса и некроза.^[15] Однако присутствие ManLAM снижает активность AraLAM, подавляя иммунный ответ.^[9]

Диагностика туберкулеза в местах оказания медицинской помощи

Fujifilm SILVAMP TB LAM моча на основе ЛАМ пункт обслуживания тест, используя галогенид серебра технология усиления.^[16] До 60% людей с ВИЧ не могут собрать образец мокроты, что приводит к задержкам в диагностике туберкулеза для этих пациентов, что часто оказывается смертельным.^[17] Фонд инновационной новой диагностики (Найти и Fujifilm разработали тест, который особенно полезен в странах с низким доходом, где бремя ВИЧ и ТБ является самым высоким. Это занимает час, не требует электричества и требует ограниченного обучения медицинских работников.^[18] Исследование с участием 968 ВИЧ + стационарных пациентов в больницах показало, что тест Fujifilm SILVAMP TB LAM имеет на 28,1% более высокую чувствительность, чем Alere Determine TB LAM Ag, а Fujifilm SILVAMP TB LAM может диагностировать 65% пациентов с активным ТБ в течение 24 часов.^[19] Метаанализ с участием 1595 стационарных и амбулаторных пациентов показал чувствительность 70,7% и специфичность 90,9% для диагностики ТБ у людей, живущих с ВИЧ, для Fujifilm SILVAMP TB LAM. Кроме того, FujiLAM продемонстрировал хорошую чувствительность для выявления внелегочного туберкулеза (EPTB) в диапазоне от 47 до 94% при различных формах ETB. ^[20] и мог быстро диагностировать ТБ у 89% ВИЧ-инфицированных стационарных пациентов, умерших в течение 12 недель.^[21]Тест показал высокую положительную прогностическую ценность (95,2%) у ВИЧ-отрицательных амбулаторных пациентов и может улучшить быструю диагностику туберкулеза на основе мочи у населения в целом в местах оказания медицинской помощи.^[22] На подходе большие проспективные исследования.^[23]

Рекомендации

1. Guérardel Y, Maes E, Briken V, Chirat F, Leroy Y, Locht C и др. (Сентябрь 2003 г.). «Липоманнан и липоарабиноманнан из клинического изолята Mycobacterium kansasii: новые структурные особенности и свойства, вызывающие апоптоз». Журнал биологической химии. 278 (38): 36637–51. Дои:10.1074 / jbc.M305427200. PMID  12829695.
2. Knutson KL, Hmama Z, Herrera-Velit P, Rochford R, Reiner NE (январь 1998 г.). «Липоарабиноманнан Mycobacterium tuberculosis способствует дефосфорилированию тирозина протеина и ингибированию митоген-активированной протеинкиназы в мононуклеарных фагоцитах человека. Роль Src-гомологии 2, содержащей тирозинфосфатазу 1». Журнал биологической химии. 273 (1): 645–52. Дои:10.1074 / jbc.273.1.645. PMID  9417127.
3. Чан Дж., Фан XD, Хантер С.В., Бреннан П.Дж., Блум Б.Р. (май 1991 г.). «Липоарабиноманнан, возможный фактор вирулентности, участвующий в сохранении Mycobacterium tuberculosis в макрофагах». Инфекция и иммунитет. 59 (5): 1755–61. Дои:10.1128 / IAI.59.5.1755-1761.1991. ЧВК  257912. PMID  1850379.
4. Кордулакова Дж., Гиллерон М., Микусова К., Пузо Дж., Бреннан П. Дж., Гикель Б., Джексон М. (август 2002 г.). «Определение первой стадии маннозилирования в синтезе маннозида фосфатидилинозитола. PimA необходим для роста микобактерий». Журнал биологической химии. 277 (35): 31335–44. Дои:10.1074 / jbc.m204060200. PMID  12068013.
5. Леа-Смит DJ, Мартин К.Л., Пайк Дж.С., Талл Д., МакКонвилл М.Дж., Коппель Р.Л., Креллин П.К. (март 2008 г.). «Анализ новой маннозилтрансферазы, необходимой для синтеза маннозидов фосфатидилинозитола и липоарбиноманнана, выявил два пула липоманнанов у коринебактерий». Журнал биологической химии. 283 (11): 6773–82. Дои:10.1074 / jbc.m707139200. PMID  18178556.
6. Морита Ю.С., Сена С.Б., Валлер Р.Ф., Курокава К., Серни М.Ф., Накатани Ф. и др. (Сентябрь 2006 г.). «PimE представляет собой полипренол-фосфат-маннозозависимую маннозилтрансферазу, которая переносит пятую маннозу фосфатидилинозитолманнозида в микобактерии». Журнал биологической химии. 281 (35): 25143–55. Дои:10.1074 / jbc.m604214200. PMID  16803893.
7. Герардель Ю., Маес Е., Эласс Е., Лерой Ю., Тиммерман П., Бесра Г. С. и др. (Август 2002 г.). «Структурное исследование липоманнана и липоарабиноманнана из Mycobacterium chelonae. Наличие необычных компонентов с боковыми цепями альфа-1,3-маннопиранозы». Журнал биологической химии. 277 (34): 30635–48. Дои:10.1074 / jbc.M204398200. PMID  12063260.
8. Маити Д., Бхаттачарья А., Басу Дж. (Январь 2001 г.). «Липоарабиноманнан из Mycobacterium tuberculosis способствует выживанию макрофагов за счет фосфорилирования Bad через путь фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt». Журнал биологической химии. 276 (1): 329–33. Дои:10.1074 / jbc.M002650200. PMID  11020382.
9. Gilleron M, Himoudi N, Adam O, Constant P, Venisse A, Rivière M, Puzo G (январь 1997 г.). «Mycobacterium smegmatis phosphoinositols-glyceroarabinomannans. Структура и локализация щелочно-лабильных и щелочно-устойчивых фосфоинозитидов». Журнал биологической химии. 272 (1): 117–24. Дои:10.1074 / jbc.272.1.117. PMID  8995236.
10. Патхак С.К., Басу С., Бхаттачарья А., Патхак С., Кунду М., Басу Дж. (Декабрь 2005 г.). «Mycobacterium tuberculosis, опосредованная липоарабиноманнаном, индукция IRAK-M отрицательно регулирует продукцию p40 интерлейкина-12 в макрофагах, зависимую от Toll-подобного рецептора». Журнал биологической химии. 280 (52): 42794–800. Дои:10.1074 / jbc.M506471200. PMID  16263713.
11. Ю. В., Сопрана Е., Косентино Г., Вольта М., Лихенштейн Г. С., Виале Г., Верчелли Д. (октябрь 1998 г.). «Растворимый CD14 (1-152) придает чувствительность как к липоарабиноманнану, так и к липополисахариду в новом биоанализе клеток HL-60». Журнал иммунологии. 161 (8): 4244–51. PMID  9780199.
12. Виньял С., Герардель И., Кремер Л., Массон М., Легран Д., Мазурье Дж., Эласс Е. (август 2003 г.). «Липоманнаны, но не липоарабиноманнаны, очищенные от Mycobacterium chelonae и Mycobacterium kansasii, индуцируют секрецию TNF-альфа и IL-8 посредством механизма, зависимого от CD14-toll-подобного рецептора 2». Журнал иммунологии. 171 (4): 2014–23. Дои:10.4049 / jimmunol.171.4.2014. PMID  12902506.
13. Роуч Т.И., Бартон С.Х., Чаттерджи Д., Блэквелл Дж. М. (март 1993 г.). «Активация макрофагов: липоарабиноманнан из авирулентных и вирулентных штаммов Mycobacterium tuberculosis по-разному индуцирует ранние гены c-fos, KC, JE и фактор некроза опухоли-альфа». Журнал иммунологии. 150 (5): 1886–96. PMID  8436823.
14. Барнс П.Ф., Чаттерджи Д., Бреннан П.Дж., Реа Т.Х., Модлин Р.Л. (апрель 1992 г.). «Производство фактора некроза опухоли у больных проказой». Инфекция и иммунитет. 60 (4): 1441–6. Дои:10.1128 / IAI.60.4.1441-1446.1992. ЧВК  257016. PMID  1548069.
15. Морено С., Таверн Дж., Мелерт А., Бейт Калифорния, Брили Р.Дж., Мигер А. и др. (Май 1989 г.). «Липоарабиноманнан из Mycobacterium tuberculosis индуцирует выработку фактора некроза опухоли из макрофагов человека и мыши». Клиническая и экспериментальная иммунология. 76 (2): 240–5. ЧВК  1541837. PMID  2503277.
16. «Fujifilm и FIND * подписывают контракт на разработку высокочувствительного набора для быстрой диагностики туберкулеза для развивающихся стран». Корпорация Fujifilm. Архивировано из оригинал 20 декабря 2018 г.
17. «Историческая декларация ООН по туберкулезу« не оправдывает ожиданий », говорят активисты». Здоровье24. 27 сентября 2018.
18. «Процедура тестирования Fujifilm SILVAMP TB LAM».
19. Брогер Т., Соссен Б., дю Туа Э., Керкхофф А.Д., Шутц С., Иванова Рейпольд Э. и др. (Август 2019 г.). «Новый липоарабиноманнановый тест на туберкулез в местах оказания медицинской помощи для людей с ВИЧ: исследование диагностической точности». Ланцет. Инфекционные заболевания. 19 (8): 852–861. Дои:10.1016 / с 1473-3099 (19) 30001-5. ЧВК  6656794. PMID  31155318.
20. Керкхофф А.Д., Соссен Б., Шутц С., Рейпольд Е.И., Троллип А., Моро Е. и др. (Февраль 2020 г.). «Диагностическая чувствительность анализа мочи SILVAMP TB-LAM (FujiLAM) на внелегочный туберкулез у людей, живущих с ВИЧ». Европейский респираторный журнал. 55 (2): 1901259. Дои:10.1183/13993003.01259-2019. ЧВК  7002975. PMID  31699835.
21. Соссен Б., Брогер Т., Керкхофф А.Д., Шутц С., Троллип А., Моро Е. и др. (Январь 2020 г.). "'Экспресс-тест на туберкулез мочи SILVAMP TB LAM позволяет прогнозировать смертность среди госпитализированных пациентов с ВИЧ в Южной Африке ». Клинические инфекционные болезни. Дои:10.1093 / cid / ciaa024. PMID  31917832.
22. Broger T, Nicol M, Sigal G, Gotuzzo E, Zimmer AJ, Surtie S и др. (Июль 2020 г.). «Диагностическая точность трех тестов на липоарабиноманнан туберкулеза в моче у ВИЧ-отрицательных амбулаторных больных». Журнал клинических исследований. Дои:10.1172 / JCI140461. PMID  32692731.
23. Номер клинического исследования NCT04089423 для "Проспективного оценочного испытания FujiLAM" на ClinicalTrials.gov

дальнейшее чтение

• Сибли Л.Д., Адамс Л. Б., Крахенбуль Дж. Л. (апрель 1990 г.). «Ингибирование опосредованной интерфероном гамма активации в макрофагах мышей, обработанных липоарабиноманнаном». Клиническая и экспериментальная иммунология. 80 (1): 141–8. Дои:10.1111 / j.1365-2249.1990.tb06454.x. ЧВК  1535223. PMID  2138940.
• Ellner JJ, Daniel TM (февраль 1979 г.). «Иммуносупрессия арабиноманнаном микобактерий». Клиническая и экспериментальная иммунология. 35 (2): 250–7. ЧВК  1537646. PMID  108041.
• Чаттерджи Д., Кху К.Х. (февраль 1998 г.). «Микобактериальный липоарабиноманнан: необычный липогетерогликан с глубоким физиологическим действием». Гликобиология. 8 (2): 113–20. Дои:10.1093 / гликоб / 8.2.113. PMID  9451020.
• Чаттри В., Ханна Н., Бишт В., Рао Д. Н. (февраль 2008 г.). «Ингибирование апоптоза, активация NKT-клеток и активация CD40 и CD40L, опосредованная антигеном (ами) M. leprae в сочетании с мурабутидом и пептидом Trat у больных лепрой». Молекулярная и клеточная биохимия. 309 (1–2): 87–97. Дои:10.1007 / s11010-007-9646-8. PMID  18008143. S2CID  20518106.
• Нажатие на Р.И., Тобиас П.С. (2003). «Микобактериальный липоарабиноманнан опосредует физические взаимодействия между TLR1 и TLR2, чтобы вызвать передачу сигналов». Журнал исследований эндотоксинов. 9 (4): 264–8. Дои:10.1177/09680519030090040801. PMID  12935358. S2CID  208323243.
• Патель В.Б., Бигджи ​​А.И., Парук Х.Ф., Сингх Р., Мелдау Р., Коннолли С. и др. (Ноябрь 2009 г.). «Полезность нового липоарабиноманнанового теста для диагностики туберкулезного менингита в условиях ограниченных ресурсов и высокой распространенности ВИЧ». Исследование цереброспинальной жидкости. 6 (13): 13. Дои:10.1186/1743-8454-6-13. ЧВК  2777116. PMID  19878608.
• Nigou J, Gilleron M, Puzo G (февраль 1999 г.). «Липоарабиноманнаны: характеристика мультиацилированных форм якоря фосфатидил-мио-инозитола с помощью ЯМР-спектроскопии». Биохимический журнал. 337 (Pt 3) (3): 453–60. Дои:10.1042/0264-6021:3370453. ЧВК  1219996. PMID  9895288.
• Venisse A, Berjeaud JM, Chaurand P, Gilleron M, Puzo G (июнь 1993 г.). «Структурные особенности липоарабиноманнана из Mycobacterium bovis BCG. Определение молекулярной массы методом лазерной десорбционной масс-спектрометрии». Журнал биологической химии. 268 (17): 12401–11. PMID  8509380.
• Gilleron M, Garton NJ, Nigou J, Brando T, Puzo G, Sutcliffe IC (февраль 2005 г.). «Характеристика усеченного липоарабиноманнана из Actinomycete Turicella otitidis». Журнал бактериологии. 187 (3): 854–61. Дои:10.1128 / JB.187.3.854-861.2005. ЧВК  545729. PMID  15659663.
• Prinzis S, Chatterjee D, Brennan PJ (ноябрь 1993 г.). «Структура и антигенность липоарабиноманнана Mycobacterium bovis BCG». Журнал общей микробиологии. 139 (11): 2649–58. Дои:10.1099/00221287-139-11-2649. PMID  8277248.
• Бхаттачарджи С., Маджумдер Н., Бхаттачарья П., Бхаттачарья С., Маджумдар С. (октябрь 2007 г.). «Иммуномодулирующая роль арабинозилированного липоарабиноманнана на мышиных макрофагах, инфицированных Leishmania donovani». Индийский журнал биохимии и биофизики. 44 (5): 366–72. PMID  18341212.
• Гартон, штат Нью-Джерси, Сатклифф IC (февраль 2006 г.). «Идентификация липоарабиноманнаноподобного липогликана в актиномицете Gordonia bronchialis». Архив микробиологии. 184 (6): 425–7. Дои:10.1007 / s00203-005-0050-z. PMID  16320036. S2CID  19740898.