KEAP1 - KEAP1

KEAP1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1U6D, 1ZGK, 2FLU, 3ВНГ, 3VNH, 3ZGC, 3ZGD, 4CXI, 4CXJ, 4CXT, 4IFJ, 4IFL, 4IFN, 4IN4, 4IQK, 4L7B, 4L7C, 4L7D, 4N1B, 4XMB
Идентификаторы
Псевдонимы	KEAP1, INrf2, KLHL19, кельч-подобный белок 1, связанный с ECH
Внешние идентификаторы	OMIM: 606016 MGI: 1858732 ГомолоГен: 8184 Генные карты: KEAP1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 19 (человек)[1] Группа 19p13.2 Начинать 10,486,125 бп[1] Конец 10,503,558 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 9 (мышь)[2] Группа 9 | 9 A3 Начинать 21,229,730 бп[2] Конец 21,239,361 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • связывание фактора транскрипции • активность убиквитин-протеинтрансферазы • GO: 0001948 связывание с белками • активность гомодимеризации белков • неупорядоченное доменное специфическое связывание • идентичное связывание с белками Сотовый компонент • цитоплазма • Cul3-RING убиквитинлигазный комплекс • нуклеоплазма • центр организации микротрубочек • середина тела • эндоплазматический ретикулум • актиновая нить • ядро клетки • цитозоль • макромолекулярный комплекс Биологический процесс • клеточный ответ на интерлейкин-4 • регуляция дифференцировки эпидермальных клеток • регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • внутриутробное эмбриональное развитие • протеасомный убиквитин-независимый белковый катаболический процесс • отрицательная регуляция активности специфичного для последовательности ДНК связывающего фактора транскрипции • транскрипция, ДНК-шаблон • убиквитинирование белков • положительная регуляция протеасомного убиквитин-зависимого белкового катаболического процесса • цитоплазматическая секвестрация фактора транскрипции • деубиквитинирование белков • посттрансляционная модификация • GO: 0022415 вирусный процесс Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	9817	50868
Ансамбль	ENSG00000079999	ENSMUSG00000003308
UniProt	Q14145	Q9Z2X8
RefSeq (мРНК)	NM_012289 NM_203500	NM_001110305 NM_001110306 NM_001110307 NM_016679
RefSeq (белок)	NP_036421 NP_987096	NP_001103775 NP_001103776 NP_001103777 NP_057888
Расположение (UCSC)	Chr 19: 10.49 - 10.5 Мб	Chr 9: 21.23 - 21.24 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Кельч-подобный ECH-ассоциированный белок 1 это белок что у людей кодируется Keap1 ген.^[5]

Структура

Keap1 имеет четыре отдельных белковых домена. N-концевой комплекс Broad, Tramtrack и домен Bric-à-Brac (BTB) содержат остаток Cys151, который является одним из важных цистеинов при восприятии стресса. Домен промежуточной области (IVR) содержит два критических остатка цистеина, Cys273 и Cys288, которые представляют собой вторую группу цистеинов, важных для восприятия стресса. Домены двойного глицинового повтора (DGR) и С-концевой области (CTR) взаимодействуют с образованием β-винт структура, в которой Keap1 взаимодействует с Nrf2.

Взаимодействия

Путь KEAP1 / NRF2 модулирует противоопухолевый ответ организма

Keap1 был показан взаимодействовать с Nrf2, главный регулятор антиоксидантного ответа, который важен для улучшения окислительный стресс.^[6][7][8]

В спокойных условиях Nrf2 закрепляется в цитоплазме через связывание с Keap1, что, в свою очередь, способствует убиквитинирование и последующие протеолиз из Nrf2. Такая секвестрация и дальнейшая деградация Nrf2 в цитоплазме являются механизмами репрессивных эффектов Keap1 на Nrf2. Keap1 - это не только подавитель опухолей ген, но также подавитель метастазов ген.^[9]

Как мишень для наркотиков

Поскольку активация Nrf2 приводит к скоординированному антиоксидант и противовоспалительное средство ответ, и Keap1 подавляет Nrf2 активации, Keap1 стал очень привлекательной мишенью для лекарств.^{[10][11][12][13]}

Серия синтетического олеана тритерпеноид соединения, известные как антиоксидантные модуляторы воспаления (AIM), разрабатываются Reata Pharmaceuticals, Inc. и являются мощными индукторами Keap1-Nrf2 путь, блокирующий Keap1-зависимый Nrf2 убиквитинирование и приводящее к стабилизации и ядерной транслокации Nrf2 и последующая индукция генов-мишеней Nrf2.^{[нужна цитата ]} Ведущее соединение в этой серии, бардоксолон метил (также известный как CDDO-Me или RTA 402), находился на поздних стадиях клинических испытаний для лечения хроническая болезнь почек (ХБП) у пациентов с типом 2 сахарный диабет и показали способность улучшать маркеры почечной функции у этих пациентов.^{[нужна цитата ]} Однако исследование фазы 3 было остановлено из соображений безопасности.

Человеческое здоровье

Мутации в KEAP1 которые приводят к потере функции, не связаны с семейным раком, хотя они действительно предрасполагают людей к многоузловой зоб. Предлагаемый механизм, приводящий к формированию зоба, заключается в том, что редокс стресс, возникающий, когда щитовидная железа вырабатывает гормоны, выбирает потеря гетерозиготности из KEAP1, приводящие к зобу.^[14]

Галерея

• 

  (а) белковые домены NRF2 и KEAP1; (b) KEAP1 гомодимеризуется через домен BTB, и через домены Келча KEAP1 взаимодействует с NRF2 по мотивам ETGE и DLG.^[14]

• 

  Связь пути NRF2 / KEAP1 с клеточным метаболизмом^[14]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000079999 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000003308 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Entrez: KEAP1 кельч-подобный ECH-ассоциированный белок 1».
6. Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (октябрь 2003 г.). «Nrf2 является прямым субстратом PERK и эффектором PERK-зависимой выживаемости клеток». Молекулярная и клеточная биология. 23 (20): 7198–209. Дои:10.1128 / mcb.23.20.7198-7209.2003. ЧВК  230321. PMID  14517290.
7. Сибата Т., Охта Т., Тонг К.И., Кокубу А., Одогава Р., Цута К. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Связанные с раком мутации в NRF2 ухудшают его распознавание лигазой Keap1-Cul3 E3 и способствуют развитию злокачественности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (36): 13568–73. Bibcode:2008PNAS..10513568S. Дои:10.1073 / pnas.0806268105. ЧВК  2533230. PMID  18757741.
8. Ван XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (август 2008 г.). «Активация Nrf2 арсенитом и монометиларсоновой кислотой не зависит от Keap1-C151: усиление взаимодействия Keap1-Cul3». Токсикология и прикладная фармакология. 230 (3): 383–9. Дои:10.1016 / j.taap.2008.03.003. ЧВК  2610481. PMID  18417180.
9. Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, Jiang S, Askenazi M, Karakousi TR, et al. (Июль 2019). «Активация Nrf2 способствует метастазированию рака легких, ингибируя деградацию Bach1». Клетка. 178 (2): 316–329.e18. Дои:10.1016 / j.cell.2019.06.003. ЧВК  6625921. PMID  31257023.
10. Абед Д.А., Гольдштейн М., Олбаньян Х., Джин Х., Ху Л. (июль 2015 г.). «Открытие прямых ингибиторов белок-белкового взаимодействия Keap1-Nrf2 в качестве потенциальных терапевтических и профилактических средств». Acta Pharmaceutica Sinica. B. 5 (4): 285–99. Дои:10.1016 / j.apsb.2015.05.008. ЧВК  4629420. PMID  26579458.
11. Лу МС, Джи Дж.А., Цзян З.Й., Ю QD (сентябрь 2016 г.). "Путь Keap1-Nrf2-ARE как потенциальная профилактическая и терапевтическая цель: обновление". Обзоры медицинских исследований. 36 (5): 924–63. Дои:10.1002 / med.21396. PMID  27192495. S2CID  30047975.
12. Дешмук П., Унни С., Кришнаппа Г., Падманабхан Б. (февраль 2017 г.). «Путь Keap1-Nrf2: многообещающая терапевтическая мишень для противодействия ROS-опосредованному повреждению при раке и нейродегенеративных заболеваниях». Биофизические обзоры. 9 (1): 41–56. Дои:10.1007 / s12551-016-0244-4. ЧВК  5425799. PMID  28510041.
13. Керр Ф., Софола-Адесакин О., Иванов Д.К., Гатлифф Дж., Гомес Перес-Ниевас Б., Бертран Х.С. и др. (Март 2017 г.). «Прямое разрушение Keap1-Nrf2 как потенциальная терапевтическая мишень для болезни Альцгеймера». PLOS Genetics. 13 (3): e1006593. Дои:10.1371 / journal.pgen.1006593. ЧВК  5333801. PMID  28253260.
14. Ву В.Л., Папагианнакопулос Т. (09.03.2020). «Плейотропная роль пути KEAP1 / NRF2 в раке». Ежегодный обзор биологии рака. 4 (1): 413–435. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030518-055627. ISSN  2472-3428.

дальнейшее чтение

• Чжан ДД (2007). «Механистические исследования сигнального пути Nrf2-Keap1». Обзоры метаболизма лекарств. 38 (4): 769–89. CiteSeerX  10.1.1.600.2452. Дои:10.1080/03602530600971974. PMID  17145701. S2CID  7627379.
• Нагасе Т., Секи Н., Танака А., Исикава К., Номура Н. (август 1995 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. IV. Кодирующие последовательности 40 новых генов (KIAA0121-KIAA0160), полученные путем анализа клонов кДНК из линии клеток человека KG-1». ДНК исследования. 2 (4): 167–74, 199–210. Дои:10.1093 / dnares / 2.4.167. PMID  8590280.
• Ито К., Вакабаяси Н., Катох И., Исии Т., Игараси К., Энгель Д. Д., Ямамото М. (январь 1999 г.). «Keap1 подавляет ядерную активацию антиоксидантно-чувствительных элементов Nrf2 посредством связывания с аминоконцевым доменом Neh2». Гены и развитие. 13 (1): 76–86. Дои:10.1101 / gad.13.1.76. ЧВК  316370. PMID  9887101.
• Дхакшинамурти С., Джайсвал А.К. (июнь 2001 г.). «Функциональная характеристика и роль INrf2 в экспрессии, опосредованной элементом антиоксидантного ответа, и антиоксидантной индукции NAD (P) H: гена хинон оксидоредуктазы1». Онкоген. 20 (29): 3906–17. Дои:10.1038 / sj.onc.1204506. PMID  11439354.
• Sekhar KR, Spitz DR, Harris S, Nguyen TT, Meredith MJ, Holt JT и др. (Апрель 2002 г.). «Редокс-чувствительное взаимодействие между KIAA0132 и Nrf2 опосредует индуцированную индометацином экспрессию гамма-глутамилцистеинсинтетазы». Свободная радикальная биология и медицина. 32 (7): 650–62. Дои:10.1016 / S0891-5849 (02) 00755-4. PMID  11909699.
• Величкова М., Гуттман Дж., Уоррен С., Энг Л., Клайн К., Фогл А.В., Хассон Т. (март 2002 г.). «Человеческий гомолог Drosophila kelch ассоциируется с миозином-VIIa в специализированных адгезионных соединениях». Подвижность клеток и цитоскелет. 51 (3): 147–64. Дои:10.1002 / см.10025. PMID  11921171.
• Зиппер Л.М., Малкахи RT (сентябрь 2002 г.). «Функция димеризации Keap1 BTB / POZ необходима для секвестрации Nrf2 в цитоплазме». Журнал биологической химии. 277 (39): 36544–52. Дои:10.1074 / jbc.M206530200. PMID  12145307.
• Сехар К.Р., Ян XX, Фриман М.Л. (октябрь 2002 г.). «Расщепление Nrf2 протеасомным путем убиквитина ингибируется KIAA0132, человеческим гомологом INrf2». Онкоген. 21 (44): 6829–34. Дои:10.1038 / sj.onc.1205905. PMID  12360409.
• Блум Д.А., Джайсвал А.К. (ноябрь 2003 г.). «Фосфорилирование Nrf2 по Ser40 протеинкиназой C в ответ на антиоксиданты приводит к высвобождению Nrf2 из INrf2, но не требуется для стабилизации / накопления Nrf2 в ядре и транскрипционной активации NAD (P) H, опосредованного элементами антиоксидантного ответа: экспрессия гена хинон оксидоредуктазы-1 ". Журнал биологической химии. 278 (45): 44675–82. Дои:10.1074 / jbc.M307633200. PMID  12947090.
• Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (октябрь 2003 г.). «Nrf2 является прямым субстратом PERK и эффектором PERK-зависимой выживаемости клеток». Молекулярная и клеточная биология. 23 (20): 7198–209. Дои:10.1128 / MCB.23.20.7198-7209.2003. ЧВК  230321. PMID  14517290.
• Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A и др. (Июль 2004 г.). «Функциональное протеомное картирование сигнального пути человека». Геномные исследования. 14 (7): 1324–32. Дои:10.1101 / гр. 2334104. ЧВК  442148. PMID  15231748.
• Кобаяси А., Кан М.И., Окава Х., Оцудзи М., Зенке Й., Чиба Т. и др. (Август 2004 г.). «Датчик окислительного стресса Keap1 функционирует как адаптер для E3-лигазы на основе Cul3 для регулирования протеасомной деградации Nrf2». Молекулярная и клеточная биология. 24 (16): 7130–9. Дои:10.1128 / MCB.24.16.7130-7139.2004. ЧВК  479737. PMID  15282312.
• Страчан Г.Д., Морган К.Л., Отис Л.Л., Кальтагароне Дж., Гиттис А., Баузер Р., Джордан-Скиутто К.Л. (сентябрь 2004 г.). «Фетальный клон Alz-50 1 взаимодействует с человеческим ортологом Kelch-подобного Ech-ассоциированного белка». Биохимия. 43 (38): 12113–22. Дои:10.1021 / bi0494166. ЧВК  3670950. PMID  15379550.
• Ли X, Чжан Д., Ханнинк М., Бимер Л.Дж. (декабрь 2004 г.). «Кристаллическая структура домена Кельча человека Keap1». Журнал биологической химии. 279 (52): 54750–8. Дои:10.1074 / jbc.M410073200. PMID  15475350.
• Zhang DD, Lo SC, Cross JV, Templeton DJ, Hannink M (декабрь 2004 г.). «Keap1 представляет собой регулируемый окислительно-восстановительным процессом субстратный адаптерный белок для Cul3-зависимого убиквитинлигазного комплекса». Молекулярная и клеточная биология. 24 (24): 10941–53. Дои:10.1128 / MCB.24.24.10941-10953.2004. ЧВК  533977. PMID  15572695.
• Ли X, Чжан Д., Ханнинк М., Бимер Л.Дж. (декабрь 2004 г.). «Кристаллизация и первоначальный кристаллографический анализ домена Кельча от человека Keap1». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография. 60 (Pt 12 Pt 2): 2346–8. CiteSeerX  10.1.1.631.1273. Дои:10.1107 / S0907444904024825. PMID  15583386.
• Фурукава М., Сюн Ю. (январь 2005 г.). «Белок BTB Keap1 нацелен на антиоксидантный фактор транскрипции Nrf2 для убиквитинирования лигазой Cullin 3-Roc1». Молекулярная и клеточная биология. 25 (1): 162–71. Дои:10.1128 / MCB.25.1.162-171.2005. ЧВК  538799. PMID  15601839.
• Хосоя Т., Маруяма А., Канг М.И., Каватани Ю., Шибата Т., Учида К. и др. (Июль 2005 г.). «Дифференциальные ответы системы Nrf2-Keap1 на ламинарные и колебательные напряжения сдвига в эндотелиальных клетках». Журнал биологической химии. 280 (29): 27244–50. Дои:10.1074 / jbc.M502551200. PMID  15917255.