Обнаружение потенциальных клиентов на основе фрагментов - Fragment-based lead discovery

Обнаружение потенциальных клиентов на основе фрагментов (FBLD) также известный как открытие лекарств на основе фрагментов (FBDD) - метод, используемый для поиска соединения свинца как часть открытие лекарств процесс. Фрагменты - это небольшие органические молекулы, которые имеют небольшой размер и низкую молекулярную массу.[1] Он основан на идентификации небольших химических фрагментов, которые могут слабо связываться с биологическая мишень, а затем выращивать их или комбинировать, чтобы получить лидерство с более высоким сродством. FBLD можно сравнить с высокопроизводительный скрининг (HTS). В HTS библиотеки, содержащие до миллионов соединений с молекулярной массой около 500 Да, отбираются, и ищутся наномолярные связывающие аффинности. Напротив, на ранней стадии FBLD библиотеки с несколькими тысячами соединений с молекулярной массой около 200 Да могут быть проверены, и миллимолярная аффинность может считаться полезной.[2] FBLD - это метод, используемый в исследованиях для открытия новых мощных ингибиторы.[1] Эта методология может помочь в разработке многоцелевых лекарств от множества заболеваний. Подход с применением многоцелевого ингибитора основан на разработке ингибитора для нескольких целей. Этот тип лекарств открывает новые полифармакологические возможности для открытия инновационных и эффективных методов лечения. Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона, среди других, также имеют довольно сложную этиопатологию. Многоцелевые ингибиторы более подходят для преодоления сложности БА и могут предоставить новые препараты для контроля многофакторной природы БА, останавливая ее прогрессирование. [3]

Дизайн библиотеки

По аналогии с правило пяти, было предложено, чтобы идеальные фрагменты подчинялись «правилу трех» (молекулярный вес < 300, ClogP <3, количество водородная связь доноров и акцепторов должно быть <3, а количество вращающихся связей должно быть <3).[4] Поскольку фрагменты имеют относительно низкое сродство к своим мишеням, они должны иметь высокую растворимость в воде, чтобы их можно было подвергать скринингу при более высоких концентрациях.

Проверка библиотеки и количественная оценка

При открытии лекарств на основе фрагментов низкая аффинность связывания фрагментов создает серьезные проблемы для скрининга. Для решения этой проблемы применялись многие биофизические методы. В частности, лиганд-соблюдайте ядерный магнитный резонанс (ЯМР) методы, такие как вода-лиганд, наблюдаемый с помощью градиентной спектроскопии (waterLOGSY), спектроскопия разности переноса насыщения (STD-ЯМР), 19Спектроскопия ЯМР F и межлигандный эффект Оверхаузера (ILOE) спектроскопия,[5][6] белковые методы ЯМР Такие как 1ЧАС-15N гетероядерная одноквантовая когерентность (HSQC), который использует меченый изотопами белки,[7] поверхностный плазмонный резонанс (SPR),[8] калориметрия изотермического титрования (ITC)[9] и Микромасштабный термофорез (MST)[10] обычно используются для скрининга лигандов и для количественной оценки аффинности связывания фрагментов с целевым белком.

После идентификации фрагмента (или комбинации фрагментов) белок Рентгеновская кристаллография используется для получения структурных моделей комплексов белок-фрагмент (ы).[11][12] Такую информацию затем можно использовать для руководства органический синтез для высокоаффинных белковых лигандов и ингибиторов ферментов.[13]

Преимущества перед традиционными библиотеками

Преимуществ скрининга библиотек на основе низкомолекулярных фрагментов перед традиционными химическими библиотеками с более высокой молекулярной массой несколько.[14] К ним относятся:

  • Более гидрофильные попадания, в которых водородная связь с большей вероятностью способствует аффинности (энтальпийно управляемая привязка). Как правило, гораздо проще повысить аффинность, добавив гидрофобные группы (энтропийно ведомая привязка); начало с гидрофильного лиганда увеличивает шансы того, что конечный оптимизированный лиганд не будет слишком гидрофобным (log P <5).
  • Выше эффективность лиганда так что конечный оптимизированный лиганд, скорее всего, будет иметь относительно низкую молекулярную массу (MW <500).
  • Поскольку от двух до трех фрагментов теоретически можно объединить для образования оптимизированного лиганда, скрининг библиотеки фрагментов N соединений эквивалентен скринингу N2 - N3 соединения в традиционной библиотеке.
  • Фрагменты с меньшей вероятностью содержат стерически блокирующие группы, которые мешают в других отношениях благоприятному взаимодействию лиганд-белок, что еще больше увеличивает комбинаторное преимущество библиотеки фрагментов.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Цена AJ, Howard S, Cons BD (ноябрь 2017 г.). «Открытие лекарств на основе фрагментов и их применение для решения сложных задач». Очерки биохимии. 61 (5): 475–484. Дои:10.1042 / EBC20170029. PMID  29118094.
  2. ^ Tounge, Brett A; Паркер, Майкл H (2011). «Создание разнообразной высококачественной библиотеки для скрининга FBDD на основе кристаллографии». Фрагментарный дизайн лекарств - инструменты, практические подходы и примеры. Методы в энзимологии. 493. С. 3–20. Дои:10.1016 / B978-0-12-381274-2.00001-7. ISBN  9780123812742. PMID  21371585.
  3. ^ Гарагани С., Хайямян Т., Эбрахими М. (октябрь 2013 г.). «Многоцелевой дизайн новых ингибиторов ферментов AChE и SSAO / VAP-1 на основе фрагментов». Журнал хемометрики. 27 (10): 297–305. Дои:10.1002 / cem.2556.
  4. ^ Конгрив М., Карр Р., Мюррей С., Джоти Х. (октябрь 2003 г.). «Правило трех» для обнаружения потенциальных клиентов на основе фрагментов? ». Drug Discov. Сегодня. 8 (19): 876–7. Дои:10.1016 / S1359-6446 (03) 02831-9. PMID  14554012.
  5. ^ Ма Р, Ван П, Ву Дж, Руань К. (июль 2016 г.). «Процесс обнаружения свинца на основе фрагментов - взгляд на ЯМР». Молекулы. 21 (7): 854. Дои:10.3390 / молекулы 21070854. ЧВК  6273320. PMID  27438813.
  6. ^ Нортон Р.С., Люнг Э.В., Чандрашекаран И.Р., Макрейлд, Калифорния (июль 2016 г.). "Применение 19F-ЯМР в открытии лекарств на основе фрагментов ». Молекулы. 21 (7): 860. Дои:10.3390 / молекулы 21070860. ЧВК  6273323. PMID  27438818.
  7. ^ Харнер М.Дж., Фрэнк А.О., Фесик С.В. (июнь 2013 г.). «Открытие лекарств на основе фрагментов с использованием ЯМР-спектроскопии». J. Biomol. ЯМР. 56 (2): 65–75. Дои:10.1007 / s10858-013-9740-z. ЧВК  3699969. PMID  23686385.
  8. ^ Нойман Т., Юнкер HD, Шмидт К., Секул Р. (август 2007 г.). «Фрагментный скрининг на основе SPR: преимущества и применение». Curr. Вершина. Med. Chem. 7 (16): 1630–42. Дои:10.2174/156802607782341073. PMID  17979772. S2CID  17637118.
  9. ^ Сильвестр Х.Л., Бланделл Т.Л., Абелл С., Чиулли А. (август 2013 г.). «Интегрированный биофизический подход к скринингу и проверке фрагментов для обнаружения свинца на основе фрагментов». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 110 (32): 12984–9. Bibcode:2013ПНАС..11012984С. Дои:10.1073 / пнас.1304045110. ЧВК  3740835. PMID  23872845.
  10. ^ Колетти, Алиса; Кампонески, Франческа; Альбини, Элиза; Греко, Франческо Антонио; Майоне, Винченцо; Кустоди, Кьяра; Янни, Федерика; Громанн, Урсула; Орабона, Сириана (01.12.2017). «Фрагментный подход к идентификации строительных блоков ингибитора IDO1». Европейский журнал медицинской химии. 141: 169–177. Дои:10.1016 / j.ejmech.2017.09.044. ISSN  0223-5234. PMID  29031064.
  11. ^ Калиандро Р., Belviso DB, Aresta BM, de Candia M, Altomare CD (июнь 2013 г.). «Кристаллография белков и фрагментарный дизайн лекарств». Future Med. Chem. 5 (10): 1121–40. Дои:10.4155 / fmc.13.84. PMID  23795969.
  12. ^ Чилингарян З., Инь З., Окли А.Дж. (октябрь 2012 г.). «Фрагментный скрининг с помощью кристаллографии белков: успехи и недостатки». Int. J. Mol. Наука. 13 (10): 12857–79. Дои:10.3390 / ijms131012857. ЧВК  3497300. PMID  23202926.
  13. ^ de Kloe GE, Bailey D, Leurs R, de Esch IJ (июль 2009 г.). «Превращение фрагментов в кандидатов: малое становится большим в медицинской химии». Drug Discov. Сегодня. 14 (13–14): 630–46. Дои:10.1016 / j.drudis.2009.03.009. PMID  19443265.
  14. ^ Эрлансон Д.А., Макдауэлл Р.С., О'Брайен Т. (июль 2004 г.). «Открытие лекарств на основе фрагментов». J. Med. Chem. 47 (14): 3463–82. Дои:10.1021 / jm040031v. PMID  15214773. S2CID  15138472.

дальнейшее чтение

  • Folkers G, Jahnke W, Erlanson DA, Mannhold R, Kubinyi H (2006). Фрагментные подходы в открытии лекарств (методы и принципы медицинской химии). Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN  978-3-527-31291-7.
  • Everts S (21 июля 2008 г.). "По кусочкам". Новости химии и техники. 86 (29): 15–23. Дои:10.1021 / cen-v086n029.p015.
  • Куо LC (2011). Дизайн лекарств на основе фрагментов, Том V493: Инструменты, практические подходы и примеры (методы в энзимологии). Бостон: Academic Press. ISBN  978-0-12-381274-2.
  • Эрлансон Д.А. (июнь 2011 г.). Введение в открытие лекарств на основе фрагментов. Top Curr Chem. Темы современной химии. 317. С. 1–32. Дои:10.1007/128_2011_180. ISBN  978-3-642-27539-5. PMID  21695633.
  • Эдвард Зартлер; Майкл Шапиро (2008). Открытие лекарств на основе фрагментов - практический подход. Вайли.