Модель опасности - Danger model

Функция Т-хелперов: антигенпрезентирующие клетки (БТР ) представляют антиген на своих молекулах MHC класса II (MHC2 ). Хелперные Т-клетки распознают их с помощью их экспрессии корецептора CD4 (CD4 + ). Активация покоящихся хелперных Т-клеток заставляет их высвобождать цитокины и другие стимулирующие сигналы (зеленые стрелки), которые стимулируют активность макрофаги, киллерные Т-клетки и В-клетки, последний производит антитела. Стимуляция В-клеток и макрофагов следует за пролиферацией Т-хелперных клеток.

В модель опасности это теория о том, как работает иммунная система. Он основан на идее, что иммунная система не различает «я» и «не-я», а скорее между вещами, которые могут причинить вред, и вещами, которые не будут.

Краткая история иммунологических моделей

Первая иммунологическая модель получила название Самостоятельная не-я модель и был предложен Кровохлебка и Фрэнк Феннер в 1949 году,[1] и совершенствовался с годами.[2] Предполагается, что иммунная система различает «я», которое терпимо, и «не-я», которое подвергается нападению и уничтожается. Согласно этой теории главный клетка иммунной системы - это В-лимфоцит, который активируется при распознавании любой несамостоятельной структуры. Позже было обнаружено, что для активации В-лимфоциту нужна помощь CD4 +. Т-хелперная клетка, и что эта Т-хелперная клетка, в свою очередь, также требует костимулирующего сигнала от антигенпрезентирующая клетка (APC) для активации. В соответствии с этими выводами была разработана модель «Я - не-я». Потому что БТР не антиген -специфичны и также способны обрабатывать самоструктуры, в 1989 г. Чарльз Джейнвей предложил новую теорию, так называемую Инфекционная несамостоятельная модель.[3] В его основе лежит идея, что APC активируются через рецепторы распознавания образов (PRR), которые распознают эволюционные далекие консервативные паттерны. Эти патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) на такие организмы, как бактерии распознаются как инфекционные несамостоятельные, в то время как PRR не активируются неинфекционным «я». Однако ни одна из этих моделей не может объяснить нецитопатический вирус инфекции, отторжение трансплантата или же противоопухолевый иммунитет.[4]

Модель опасности

В 1994 г.[5] новая иммунологическая модель была предложена Полли Матцингер. Она предположила, что иммунная система не различает «я» и «чужой», а различает опасное и безопасное, распознавая патогены или сигналы тревоги от травмированных или стрессовых. клетки и ткани.[6]

Согласно этой теории, наиболее важными для стимуляции иммунная реакция нормальные ткани. Когда тканевые клетки страдают из-за травмы, инфекции и т. Д., Они начинают секретировать или выражать на своей поверхности так называемые «сигналы опасности». «Сигналы опасности» также вводятся во внеклеточное пространство, когда стрессированные клетки умирают в результате иммунологической немой смерти клеток, такой как некроз или же пироптоз (в отличие от апоптоз, контролируемая гибель клеток). Эта модель также предполагает, что, несмотря на их потенциальную иммуногенность, неопластические опухоли не вызывают значительных иммунных ответов, вызывающих разрушение злокачественных клеток. Согласно модели опасности, система иммунного надзора не может обнаружить опухолевые антигены, потому что трансформированные клетки не посылают никаких сигналов опасности, которые могут активировать дендритные клетки и инициировать иммунный ответ. «Сигналы опасности» - это нормальные внутриклеточные молекулы, которые не обнаруживаются во внеклеточном пространстве при физиологических условиях. Модель опасности развивалась с годами.[7] «Сигналы опасности» включают ДНК, РНК, белки теплового шока (Hsps), гиалуроновая кислота, сывороточный амилоид А белок АТФ, мочевая кислота а также цитокины подобно интерферон-α, интерлейкин-1β, CD40L и так далее.[4][6][8]

Модель молекулярного паттерна, связанного с повреждениями (DAMP)

Смотрите также: Молекулярный паттерн, связанный с повреждениями

«Модель опасности» предполагает, что при клеточном некрозе криптические молекулы в нормальных клетках могут высвобождаться из цитоплазмы в тканевое микроокружение, новые молекулы могут экспрессироваться на поверхности убитых клеток или новые молекулы могут быть синтезированы клетками, подвергающимися некрозу. . Для сравнения, «модель DAMP» [9] предполагает, что любые нефункциональные молекулы (независимо от их клеточного положения; внеклеточные или внутриклеточные), которые были денатурированы, окислены или имели разрушенные четвертичные структуры, могли иметь уникальные биофизические паттерны, такие как низкая растворимость в воде или растяжки полианионов на их поверхности.

Рецептор распознавания образов для сигнала опасности, DAMP и PAMP

«Сигналы опасности» и DAMP вместе с патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) называется сигнализация и они признаны рецепторы распознавания образов (PRR) из APC клетки. PRR включают Толл-подобные рецепторы (TLR), рецепторы, подобные домену нуклеотидной олигомеризации (NOD),[10] рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой, ген-I (RIG-I)[11] и Лектин-подобные рецепторы С-типа.[12] Они не только на поверхности этих клеток, но мы можем найти их в цитоплазме и включить в мембрану эндолизосом. Стимуляция PRR приводит к активации APC ячейка для обработки антиген, активируют экспрессию костимулирующих молекул и представляют антиген к Т-хелперные клетки.[6]

Модель опасности - это новый взгляд на адаптивный и врожденный иммунитет. В прошлом врожденный иммунитет считался второстепенной частью иммунная система - напротив, адаптивный иммунитет считался наиболее важной и эффективной частью иммунной системы. Согласно модели опасности не может быть адаптивного иммунитета без врожденной части. Это потому что БТР подобно дендритные клетки необходимы для активации Т-лимфоциты и В-лимфоциты, которые после активации производят специфические антитела. В случае дефицита дендритных клеток, как в общий вариабельный иммунодефицит (CVID) пациенты страдают от гипогаммаглобулинемия и от первичных или вторичных дефектов функции Т-клеток.[4][13]

Рекомендации

  1. ^ Burnet FM; Феннер Ф (1949). Производство антител (2-е изд.). Мельбурн: Макмиллан.
  2. ^ Бернет FM (1969). Клеточная иммунология: я и не я. Кембридж: Издательство Кембриджского университета.
  3. ^ Джейнвей, К. А. (1989-01-01). «Приближение к асимптоте? Эволюция и революция в иммунологии». Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии. 54 (1): 1–13. Дои:10.1101 / sqb.1989.054.01.003. ISSN  0091-7451. PMID  2700931.
  4. ^ а б c Мацингер П (2002). «Модель опасности: обновленное чувство собственного достоинства». Наука. 296 (5566): 301–5. CiteSeerX  10.1.1.127.558. Дои:10.1126 / science.1071059. PMID  11951032.
  5. ^ Мацингер, П. (28 ноября 2003 г.). «Терпимость, опасность и расширенная семья». Ежегодный обзор иммунологии. 12 (1): 991–1045. Дои:10.1146 / annurev.iy.12.040194.005015. PMID  8011301.
  6. ^ а б c Халленбек Дж., Дель Зоппо Дж., Джейкобс Т., Хаким А. и др. (2006). «Стратегии иммуномодуляции для предотвращения сосудистых заболеваний мозга и сердца: итоги семинара». Гладить. 37 (12): 3035–42. Дои:10.1161 / 01.STR.0000248836.82538.ee. ЧВК  1853372. PMID  17082471.
  7. ^ Прадеу, Томас; Купер, Эдвин Л. (01.01.2012). «Теория опасности: 20 лет спустя». Границы иммунологии. 3: 287. Дои:10.3389 / fimmu.2012.00287. ISSN  1664-3224. ЧВК  3443751. PMID  23060876.
  8. ^ Джунаи Н., Кобияма К., Такешита Ф., Исии К.Дж. (2012). «Распознавание связанных с повреждениями молекулярных паттернов, связанных с нуклеиновыми кислотами во время воспаления и вакцинации». Микробиол фронтальной клеточной инфекции. 2: 168. Дои:10.3389 / fcimb.2012.00168. ЧВК  3539075. PMID  23316484.
  9. ^ Сеонг С., Матцингер П. (2004). «Гидрофобность: древний молекулярный паттерн, связанный с повреждениями, который запускает врожденные иммунные реакции». Nature Reviews Иммунология. 4 (6): 469–478. Дои:10.1038 / nri1372. PMID  15173835.
  10. ^ Танти Дж. Ф., Сеппо Ф, Ягер Дж., Берту Ф. (2012). «Влияние воспалительных сигнальных путей на инсулинорезистентность, вызванную ожирением». Фронт-эндокринол (Лозанна). 3: 181. Дои:10.3389 / fendo.2012.00181. ЧВК  3539134. PMID  23316186.
  11. ^ Бекхэм С.А., Брауэр Дж., Рот А., Ван Д. и др. (2012). «Конформационные перестройки рецептора RIG-I при образовании мультипротеина: сборка дцРНК». Нуклеиновые кислоты Res. 41 (5): 3436–45. Дои:10.1093 / нар / gks1477. ЧВК  3597671. PMID  23325848.
  12. ^ Куроки К., Фурукава А., Маенака К. (2012). «Молекулярное распознавание парных рецепторов в иммунной системе». Передний микробиол. 3: 429. Дои:10.3389 / fmicb.2012.00429. ЧВК  3533184. PMID  23293633.
  13. ^ Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Kazatchkine MD, Galicier L, et al. (2004). «Общий вариабельный иммунодефицит связан с нарушением функций дендритных клеток». Кровь. 104 (8): 2441–3. Дои:10.1182 / кровь-2004-04-1325. PMID  15226176.