Криптофицин - Cryptophycin

Общая структура ядра криптофицинов раскрашена разделением на четыре фрагмента, два амино- и два гидрокси кислоты.

Криптофицины семья макролид молекулы, которые сильны цитотоксины и были изучены на предмет потенциальных антипролиферативный свойства, полезные в разработке химиотерапия. Они являются членами депсипептид семья.

История

Криптофицины были впервые обнаружены в 1990 г. цианобактерии рода Носток.[1] Криптофицины были запатентованы как противогрибковый агенты с неизвестным механизм действия и впоследствии идентифицированный как микротрубочка ингибиторы.[2] Близкородственные молекулы описаны в морская губка Dysidea arenaria, которым впервые было присвоено имя аренастатины.[3] Однако, поскольку цианобактерии являются обычными симбионтами губок, было высказано предположение, что бактерии могут быть истинным происхождением в тех случаях, когда метаболиты губок и бактерий очень похожи друг на друга.[4] Тем не менее, изучение отношения между структурой и деятельностью между двумя подгруппами молекул привело к лучшему пониманию их цитотоксических эффектов.[5]:230

Механизм действия

Криптофицины обладают сильным действием микротрубочка ингибиторы, с механизм действия похожий на алкалоиды барвинка.[2][6][7] Обработка клеток криптофицинами приводит к истощению микротрубочек за счет взаимодействия с тубулин, тем самым предотвращая деление клеток.[8] Криптофицины способны вызывать апоптоз,[9] возможно, через другие механизмы в дополнение к механизмам, опосредованным ингибированием микротрубочек.[10]

Клинические исследования

Члены семейства криптофицинов были изучены как анти-опухоль агенты. Криптофицин-52, синтетический аналог натуральный продукт криптофицины, также известные как LY355703,[11] достиг фаза II клинических испытаний но был отменен из-за побочных эффектов.[12]

Синтез

Криптофицины были впервые выделены из цианобактерий, но впоследствии были произведены химический синтез.[13][14] Сообщалось также о химиоферментном синтезе.[15][16]

Рекомендации

  1. ^ Шварц, Роберт Э .; Хирш, Чарльз Ф .; Сесин, Дэвид Ф .; Flor, James E .; Шартрен, Мишель; Фромтлинг, Роберт Э .; Харрис, Гай Х .; Сальваторе, Майкл Дж .; Liesch, Jerrold M .; Юдин, Катерина (апрель 1990 г.). «Фармацевтические препараты из культивируемых водорослей». Журнал промышленной микробиологии. 5 (2–3): 113–123. Дои:10.1007 / BF01573860.
  2. ^ а б Смит, CD; Чжан, X; Mooberry, SL; Паттерсон, GM; Мур, RE (15 июля 1994 г.). «Криптофицин: новый антимикротрубочковый агент, активный против устойчивых к лекарствам клеток». Исследования рака. 54 (14): 3779–84. PMID  7913408.
  3. ^ КОБАЯСИ, Мотомаса; КУРОСУ, Мичио; ОХЯБУ, Наоки; ВАН, Вэйци; FUJII, Satoshi; КИТАГАВА, Исао (1994). «Абсолютная стереоструктура аренастатина А, мощного цитотоксического депсипептида окинавской морской губки Dysidea arenaria». Химико-фармацевтический бюллетень. 42 (10): 2196–2198. Дои:10.1248 / cpb.42.2196.
  4. ^ Пил, Йорн (2004-01-01). «Метаболиты симбиотических бактерий. Обзор посвящен профессору Акселю Зику в связи с его 65-летием». Отчеты о натуральных продуктах. 21 (4): 519–38. Дои:10.1039 / b310175b. PMID  15282634.
  5. ^ Cragg, отредактированный Гордоном М .; Кингстон, Дэвид Г.И .; Ньюман, Дэвид Дж. (2012). Противораковые средства из натуральных продуктов (2-е изд.). Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN  9781439813836.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (связь)
  6. ^ Панда, D; ДеЛука, К. Уильямс, D; Иордания, Массачусетс; Уилсон, Л. (4 августа 1998 г.). «Антипролиферативный механизм действия криптофицина-52: кинетическая стабилизация динамики микротрубочек за счет высокоаффинного связывания с концами микротрубочек». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (16): 9313–8. Bibcode:1998ПНАС ... 95.9313П. Дои:10.1073 / пнас.95.16.9313. ЧВК  21335. PMID  9689077.
  7. ^ Панда, D; Himes, RH; Мур, RE; Уилсон, L; Иордания, Массачусетс (21 октября 1997 г.). «Механизм действия необычайно мощного ингибитора микротрубочек криптофицина 1». Биохимия. 36 (42): 12948–53. Дои:10.1021 / bi971302p. PMID  9335554.
  8. ^ Чжан, X. (15 марта 1996 г.). «Механизм действия криптофицина». Журнал биологической химии. 271 (11): 6192–6198. Дои:10.1074 / jbc.271.11.6192.
  9. ^ Mooberry, SL; Бускетс, L; Тьен, Г. (4 ноября 1997 г.). «Индукция апоптоза криптофицином 1, новым антимикротрубочковым агентом». Международный журнал рака. 73 (3): 440–8. Дои:10.1002 / (sici) 1097-0215 ​​(19971104) 73: 3 <440 :: aid-ijc20> 3.3.co; 2-x. PMID  9359493.
  10. ^ Дрю, L; Хорошо, RL; Do, TN; Дуглас, GP; Петрылак Д.П. (декабрь 2002 г.). «Новый противомикротрубочковый агент криптофицин 52 (LY355703) индуцирует апоптоз в клетках рака предстательной железы человека множественными путями». Клинические исследования рака. 8 (12): 3922–32. PMID  12473608.
  11. ^ Тримуртулу, Голакоти; Отани, Икуко; Паттерсон, Грегори М. Л .; Мур, Ричард Э .; Corbett, Thomas H .; Валериот, Фредерик А .; Демчик, Лиза (июнь 1994). «Общая структура криптофицинов, сильнодействующих противоопухолевых депсипептидов из сине-зеленой водоросли Nostoc sp. Штамм GSV 224». Журнал Американского химического общества. 116 (11): 4729–4737. Дои:10.1021 / ja00090a020.
  12. ^ Филд, Джессика Дж .; Канаккантара, Арун; Миллер, Джон Х. (сентябрь 2014 г.). «Агенты, нацеленные на микротрубочки, являются клинически успешными из-за митотического и межфазного нарушения функции микротрубочек». Биоорганическая и медицинская химия. 22 (18): 5050–5059. Дои:10.1016 / j.bmc.2014.02.035. PMID  24650703.
  13. ^ Bolduc, KL; Ларсен, SD; Шерман, Д.Х. (22 мая 2012 г.). «Эффективный дивергентный синтез аналогов криптофициновой единицы А». Chemical Communications (Кембридж, Англия). 48 (51): 6414. Дои:10.1039 / c2cc32417b. ЧВК  3494784. PMID  22617820.
  14. ^ Weiß, C; Богнер, Т; Саммет, Б; Севальд, Н. (2012). «Полный синтез и биологическая оценка фторированных криптофицинов». Журнал органической химии Бейльштейна. 8: 2060–6. Дои:10.3762 / bjoc.8.231. ЧВК  3511040. PMID  23209540.
  15. ^ Magarvey, NA; Бек, ZQ; Голакоти, Т; Дин, Y; Huber, U; Hemscheidt, TK; Абельсон, Д; Мур, RE; Шерман, Д.Х. (15 декабря 2006 г.). «Биосинтетическая характеристика и химико-ферментативная сборка криптофицинов. Сильные противораковые агенты из цианобионтов». ACS Химическая биология. 1 (12): 766–79. Дои:10.1021 / cb6004307. PMID  17240975.
  16. ^ Дин, Y; Рат, см; Bolduc, KL; Håkansson, K; Шерман, Д.Х. (21 сентября 2011 г.). «Хемоферментный синтез противоопухолевых средств криптофицина с помощью нерибосомального пептид-синтетазного модуля, образующего сложноэфирную связь». Журнал Американского химического общества. 133 (37): 14492–5. Дои:10.1021 / ja204716f. ЧВК  3174474. PMID  21823639.