Комплексин - Complexin

Синафин
PDB 1kil EBI.jpg
Трехмерная структура комплекса Complexin / SNARE
Идентификаторы
СимволСинафин
PfamPF05835
ИнтерПроIPR008849
SCOP21l4a / Объем / СУПФАМ

Комплексин (также известный как синафин) относится к одному из небольшого набора эукариотический цитоплазматические нейрональные белки, которые связываются с Белковый комплекс SNARE (SNAREpin) с высоким сродством. Они называются синафинами 1 и 2. В присутствии Са2+, белок транспортной везикулы синаптотагмин вытесняет комплексин, позволяя белковому комплексу SNARE связывать транспортную везикулу с пресинаптической мембраной.

Комплексин действует как ингибитор и фасилитатор синаптический пузырек слияние и нейротрансмиттер релиз. В одной конструкции зажимает SNAREpin комплексов, препятствующих слиянию везикул, а в другой конформации высвобождает SNAREпины, позволяя синаптотагмину запускать слияние.[1] В то время как комплексин не необходим для экзоцитоза синаптических пузырьков, он действительно увеличивает высвобождение нейротрансмиттеров на 60-70%, что продемонстрировано нокаутом гена комплексина у мышей.[2] Ряд неврологических заболеваний человека связан с дефицитом комплексина.

Синафин может способствовать экзоцитозу, способствуя взаимодействию между дополнительный синтаксин и синаптобревин трансмембранный регионы, которые находятся в противостоящих мембраны до слияния.[2]

Структура и привязка

Комплексин - это небольшой цитозольный белок с высоким зарядом, который является гидрофильным, богат глютаминовая кислота и лизин остатки.[3] Центральная область комплексина (аминокислоты 48–70) связывается с ядром SNARE как антипараллельный α-спираль, который присоединяет комплексин к комплексу SNARE. Он избирательно взаимодействует с тройным комплексом SNARE, но не с мономерными белками SNARE. Комплексин связывается с бороздкой между спиралями синаптобревина и синтаксина. Комплексин стабилизирует С-концевую часть комплекса SNARE.

Функция

Комплексин действует как положительный регулятор синаптических пузырьков. экзоцитоз, и избирательно связывается с нейронными Комплекс SNARE. Комплексин выполняет двоякую функцию: он может действовать как промотор или ингибитор слияния везикул. Эта двойная функциональность зависит от синаптической активности, такой как деполяризующий стимул, приходящий на синапс. Действуя как зажим слияния при ингибировании слияния и промотор во время деполяризация, уровни концентрации комплексина регулируют везикул размер пула, такой как размер готового к выпуску пула, важен для краткосрочных изменений отклика.[4]

Комплексин действует, ингибируя слияние - зажимание слияния

Подавление слияния необходимо для предотвращения спонтанного экзоцитоза везикул в синапс. Если зажим не удерживает пулы синаптических везикул стабильными и не препятствует их слиянию, то вероятность спонтанного возбуждения и истощения пула везикул намного выше. Считается, что за эту ингибирующую функцию отвечает С-концевой домен комплексина.[5] У некоторых эукариотических организмов мутации комплексина были связаны с резким увеличением спонтанного экзоцитоз тарифы.[6]

Возможный механизм того, как комплексин механически закрепляет везикулы для предотвращения слияния, включает ингибирующее связывание со сборкой Комплекс SNARE.[7] Предполагается, что комплексины N-концевой альфа-спираль домен включается в комплексную спиральную связку SNARE и предотвращает застревание сборки.[4][8] В противоположность этому другая гипотеза заключается в том, что комплексин, не зависящий от синаптотагмин взаимодействия, перекрестные связи с комплексами SNARE в зигзагообразном массиве.[7] Недавние данные подтверждают первое, что синаптотагмин играет роль в возникновении конформационных изменений во взаимодействиях SNARE, аналогичных изменениям, вызываемым кальцием.[4] Это связывание связанного с кальцием синаптотагмина создает взаимодействие, которое высвобождает слитный зажим комплексина, вызывая слияние мембран и экзоцитоз.[9]

  • Эффекты кальция

При низких уровнях кальция комплексин оказывает сравнительно более сильное зажимающее и ингибирующее действие на спонтанное высвобождение везикул. Считается, что этому противодействует синаптотагмин при повышении уровня кальция, так как активность синаптотагмина увеличивается, обеспечивая больше энергии для снятия зажимающего эффекта комплексина.[4]

Комплексин действует, способствуя слиянию

Комплексин также может способствовать слиянию, когда стимул передается на синапс. Независимо от его зажимающей функции (например, когда C-конец комплексина нокаутирован), комплексин все еще может функционировать как промотор экзоцитоза.[10] Этот путь опосредуется синаптотагмин -10 [11]

Связь с синаптотагмином

Эксперименты по нокдауну комплексина были связаны с Синаптотагмин -1 и -10 зависимый экзоцитоз. Оба белка синаптотагмина, по-видимому, зависят от кофактора комплексина, что указывает на важность комплексина во всем синаптотагмин семья.[11]

Гены

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Кришнакумар, Шьям; Радофф, Даниэль; Куэммель, Даниэль; Жираудо, Клаудио; Ли, Фэн; Хандан, Лаван; Вуд Бэгели, Стефани; Коулман, Джефф; Райниш, Карин; Пинцет, Фредерик; Ротман, Джеймс (август 2011 г.). «Конформационный переключатель комплексина необходим для синаптотагмина, чтобы запустить синаптическое слияние». Структурная и молекулярная биология природы. 18 (8): 934–940. Дои:10.1038 / nsmb.2103. ЧВК  3668341. PMID  21785412.
  2. ^ а б Ху К., Кэрролл Дж, Рикман С., Давлетов Б. (2002). «Действие комплексина на комплекс SNARE». J Biol Chem. 277 (44): 41652–6. Дои:10.1074 / jbc.M205044200. PMID  12200427.
  3. ^ Исидзука Т., Сайсу Х., Одани С., Абэ Т. (1995). «Синафин: белок, связанный с комплексом стыковки / слияния в пресинаптических окончаниях». Biochem Biophys Res Commun. 213 (3): 1107–14. Дои:10.1006 / bbrc.1995.2241. PMID  7654227.
  4. ^ а б c d Jorquera, R.A .; Huntwork-Rodriguez, S .; Акбергенова, Ю .; Cho, R.W .; Литтлтон, Дж. Т. (2012). «Комплексин контролирует спонтанное и вызванное высвобождение нейротрансмиттеров, регулируя время и свойства активности синаптотагмина». Журнал неврологии. 32 (50): 18234–18245. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3212-12.2012. ЧВК  3530744. PMID  23238737.
  5. ^ Wragg, R.T .; Snead, D .; Dong, Y .; Ramlall, T. F .; Menon, I .; Bai, J .; Элиэзер, Д .; Диттман, Дж. С. (2013). «Синаптические везикулы позиционируют комплексин для блокирования спонтанного слияния». Нейрон. 77 (2): 323–334. Дои:10.1016 / j.neuron.2012.11.005. ЧВК  3559010. PMID  23352168.
  6. ^ Hobson, R.J .; Liu, Q .; Watanabe, S .; Йоргенсен, Э. М. (2011). «Комплексин поддерживает везикулы в примированном состоянии у C. Elegans». Текущая биология. 21 (2): 106–113. Дои:10.1016 / j.cub.2010.12.015. ЧВК  3048763. PMID  21215631.
  7. ^ а б Kümmel, D .; Krishnakumar, S. S .; Radoff, D.T .; Li, F .; Giraudo, C.G .; Pincet, F .; Rothman, J. E .; Райниш, К. М. (2011). "Комплексин перекрестно связывает SNARE до слияния в зигзагообразный массив". Структурная и молекулярная биология природы. 18 (8): 927–933. Дои:10.1038 / nsmb.2101. ЧВК  3410656. PMID  21785414.
  8. ^ Giraudo, C.G .; Гарсия-Диас, А .; Eng, W. S .; Chen, Y .; Хендриксон, В. А .; Melia, T. J .; Ротман, Дж. Э. (2009). «Альтернативная застежка-молния как выключатель для слияния через SNARE». Наука. 323 (5913): 512–516. Bibcode:2009Sci ... 323..512G. Дои:10.1126 / science.1166500. ЧВК  3736854. PMID  19164750.
  9. ^ Максимов, А .; Tang, J .; Ян, X .; Pang, Z. P .; Судхоф, Т. К. (2009). «Комплексин контролирует передачу силы от комплексов SNARE к мембранам в слиянии». Наука. 323 (5913): 516–521. Bibcode:2009Научный ... 323..516М. Дои:10.1126 / science.1166505. ЧВК  3235366. PMID  19164751.
  10. ^ Martin, J. A .; Hu, Z .; Фенц, К. М .; Fernandez, J .; Диттман, Дж. С. (2011). «Комплексин оказывает противоположное действие на два режима слияния синаптических пузырьков». Текущая биология. 21 (2): 97–105. Дои:10.1016 / j.cub.2010.12.014. ЧВК  3026084. PMID  21215634.
  11. ^ а б Cao, P .; Ян, X .; Судхоф, Т. К. (2013). «Комплексин активирует экзоцитоз отдельных секреторных пузырьков, контролируемых различными синаптотагминами». Журнал неврологии. 33 (4): 1714–1727. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4087-12.2013. ЧВК  3711587. PMID  23345244.