Ced-12 - Ced-12

Ген аномалии клеточной смерти 12
Идентификаторы
ОрганизмCaenorhabditis elegans
СимволCED-12
Entrez172890
HomoloGene56685
RefSeq (мРНК)NM_060292.7
RefSeq (Prot)NP_492693.1
UniProtQ8STE5
Прочие данные
ХромосомаI: 10.22 - 10.23 Мб
Мультяшный рисунок, изображающий процесс апоптотического фагоцитоза. Апоптотическая клетка испускает сигналы, которые распознаются соседней клеткой. Клетка, распознающая сигнал, активирует CED-12 (изображенный как голубой полумесяц), CED-2 и CED-5, которые образуют тройную структуру, которая активирует CED-10. CED-10 активирует ремоделирование актинового цитоскелета, вызывая фагоцитоз умирающей клетки.

CED-12 (Cell Death Abnormality Protein-12) представляет собой цитоплазматический PH-домен, содержащий адаптерный белок нашел в Caenorhabditis elegans и Drosophila melanogaster. CED-12 является гомологом ELMO белок найден у млекопитающих. Этот белок участвует в Rac-GTPase активация, апоптотический клеточный фагоцитоз, миграция клеток, и цитоскелетные перестройки.[1][2]

Открытие

Открытие CED-12 было сделано с использованием нокаут-эксперименты.[1] Его участие в пути апоптотического фагоцитоза было впервые отмечено при нокауте ced-12 в C. elegans показали аналогичные результаты в процессе апоптоза ced-5 и ced-2 нокауты.[3]Это заставило исследователей поверить, а позже подтвердить, что белковые продукты ced-12 (CED-12), ced-5 (CED-5) и ced-2 (CED-2) все функционировали как часть одного и того же пути.[3][4]

Исследователи также отметили прямые белок-белковые взаимодействия между CED-12 и CED-10 (C. elegans гомолог для Rac1 ), Rac-GTPase (энергозависимый белок, который, среди прочих функций, используется для перестройки цитоскелета).[5][6] CED-10 был неактивен, когда CED-12 был подбит. Экспрессия CED-12 с помощью CED-5 и CED-2 активировала CED-10, что приводило к активации апоптотического фагоцитоза.[3]

Функция

CED-12 - это адаптерный белок (белки, участвующие в формировании сигнальных комплексов), который транслируется один раз. апоптоз сработал в ячейке. Апоптоз, также известный как запрограммированная смерть клетки, активируется во время развития, а также в ситуациях, когда клетка получила достаточные физические повреждения.[7][8] Многие из содержимого клетки вступают в реакцию с окружающей средой вне клетки и должны быть утилизированы, не причиняя вреда окружающим тканям. Апоптозные клетки удаляются из внешней среды соседними клетками, которые распознают маркеры клеточной поверхности, расположенные на апоптотической клеточной мембране. Распознавание маркера приводит к поглощению апоптотических клеток фагоцитозом.[8] На молекулярном уровне распознавание маркеров клеточной поверхности приводит к трансляции белка CED-12 в цитоплазме поглощающей клетки, который затем локализуется на клеточной мембране. CED-12 связывает CED-2 (C. elegans гомолог CrkII у млекопитающих), за которым следует CED-5 (C. elegans гомолог для DOCK180 у млекопитающих) и образует тройная структура.[5][9] Трансмембранный CED-1 является примером рецептора клеточной поверхности поглощающей клетки. Когда рецепторы вступают в контакт с маркерами клеточной поверхности апоптотической клетки, экспрессируется белок, известный как CED-6 (гомолог GULP у млекопитающих).[2][10] И тройная структура CED-2 / CED-5 / CED-12, и CED-6 функционируют для активации эффекторный белок известный как CED-10. CED-10 - это белок RAC-GTPase, который непосредственно отвечает за перестройку актин цитоскелет, инициирующий фагоцитоз.[5][6] Этот процесс регулируется двумя путями. Первый - это CED-6, который представляет собой адаптерный белок, который отвечает за координацию белок-белковых взаимодействий между CED-10 и актин.[11] Второй путь возникает, когда тройная структура CED-2 / CED-5 / CED-12 образует ГЭФ (фактор обмена гуаниновых нуклеотидов) с CED-10, который способствует связыванию энергетической молекулы GTP для активации GTP-зависимого CED-10.[2][5][10][11]

CED-12 также участвует в процессах миграции клеток, которые регулируются теми же взаимодействиями, что и путь апоптотического фагоцитоза. Он участвует в миграции клеток дистального конца при развитии гонад у C. elegans.[12] Клетки дистального конца соматические клетки расположены на кончике развивающихся гонадных плеч и отвечают за удлинение гонадного плеча, а также за контроль митотического и мейотического деления клеток гонад на протяжении всего развития и взрослой жизни.[13] В качестве C. elegans В процессе развития дистальные клетки претерпевают серию миграций, чтобы завершить морфологические изменения, которые определяют форму и размер гонад.[12] Этот процесс происходит, когда интегрины на поверхности дистального конца клетки встречаются хемоаттрактанты, расположенные на внеклеточный матрикс.[12][13] Форма интегринов очаговые спайки в местах действия хемоаттрактантов, что вызывает локализацию CED-5 в точках адгезии.[12] CED-12 и CED-2 образуют GEF-трио с CED-5 и активируют Rac-GTPase CED-10, чтобы перестроить актиновый цитоскелет и способствовать прямому распространению клеток дистального конца.[12][14]

Структура генов и белков

(A) Упрощенное графическое представление белковых доменов для DOCK2 (гомолог CED-5 у млекопитающих) и ELMO1 (гомолог CED-12 у млекопитающих). На DOCK2 / CED-5 SH3-домен, который связывается с ELMO1 / CED-12, показан в виде синего прямоугольника. На ELMO1 богатые пролином области, обозначенные PH, показаны голубым цветом. Они указывают области, в которых ELMO1 / CED-12 и DOCK2 / CED-5 взаимодействуют при образовании комплекса. (B) Кристаллическое 3D-представление структуры гетеродимера между DOCK2 / CED-5 и ELMO1 / CED-12. Справа такая же кристаллическая структура повернута на 90 °. НЕ ПОКАЗАНО: CrkII / CED-2 в тройной структуре с DOCK2 / CED-5 и ELMO1 / CED-12

В ced-12 Ген кодирует большой белок 82 кДа, длина которого составляет 731 аминокислоту.[2] Он находится на хромосоме 2 на L-плече у Дрозофила, а на хромосоме I в C. elegans.[1]Белковая структура CED-12 разделена на основе его связывающих доменов:

  • Богатая пролином область на CED-12 является сайтом связывания для C-концевого SH3-связывающего домена на CED-5 / DOCK180.[15] Богатая пролином область содержит высокую концентрацию аминокислоты. Пролин, и находится между аминокислотными остатками 711-724.[2] Этот домен имеет решающее значение в процессах ремоделирования цитоскелета и следует паттерну консервативной последовательности, состоящему из пролина и произвольных алифатических (неполярных аминокислот с открытыми алкан боковые цепи) остатков.[2] Консервативный паттерн последовательности позволяет гидрофобным взаимодействиям и взаимодействиям с солевым мостиком с SH3-доменом.[15]
  • Повторяющаяся область Armadillo (ARM) на N-конце связывает CED-2 / CrkII, что необходимо для активации гетеродимеризации с CED-5 / DOCK180.[11]
  • В Область гомологии Плекстрина охватывает 100-200 аминокислот в длину.[2][11][16] Он расположен недалеко от C-терминал и необходим для связывания Rac-GTPase после образования фактора обмена гуаниновых нуклеотидов с CED-5 и CED-2. Это активирует цитоскелет ремоделирование.[11]

Взаимодействия

CED-12 взаимодействует с:[2][5][11]

Рекомендации

  1. ^ а б c Броди Т. «Цед-12». Интерактивная муха. Получено 11 ноября, 2015.
  2. ^ а б c d е ж грамм час Zhou Z, Caron E, Hartwieg E, Hall A, Horvitz HR (октябрь 2001 г.). «Белок домена PH C. elegans CED-12 регулирует реорганизацию цитоскелета через путь передачи сигналов Rho / Rac GTPase». Клетка развития. 1 (4): 477–89. Дои:10.1016 / с1534-5807 (01) 00058-2. PMID  11703939.
  3. ^ а б c Паскуалини Р., Арап В. (2009). Protein Discovery Technologies. CRC Press. п. 175. ISBN  978-1420014211.
  4. ^ Чунг С., Гумиенни Т.Л., Хенгартнер МО, Дрисколл М. (декабрь 2000 г.). «Общий набор генов поглощения опосредует удаление трупов как апоптотических, так и некротических клеток у C. elegans». Природа клеточной биологии. 2 (12): 931–7. Дои:10.1038/35046585. PMID  11146658. S2CID  743063.
  5. ^ а б c d е Lettre G, Hengartner MO (февраль 2006 г.). «Апоптоз развития C. elegans: комплекс CEDnario». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 7 (2): 97–108. Дои:10.1038 / nrm1836. PMID  16493416. S2CID  15323587.
  6. ^ а б Raftopoulou M, зал A (январь 2004 г.). «Миграция клеток: лидируют Rho GTPases». Биология развития. 265 (1): 23–32. Дои:10.1016 / j.ydbio.2003.06.003. PMID  14697350.
  7. ^ «Запрограммированная гибель клеток». www.ncbi.nlm.nih.gov. 2005-10-06. Получено 2015-12-02.
  8. ^ а б Элмор С. (июнь 2007 г.). «Апоптоз: обзор запрограммированной гибели клеток». Токсикологическая патология. 35 (4): 495–516. Дои:10.1080/01926230701320337. ЧВК  2117903. PMID  17562483.
  9. ^ Ван X, Wu YC, Fadok VA, Lee MC, Gengyo-Ando K, Cheng LC и др. (Ноябрь 2003 г.). «Поглощение трупа клетки, опосредованное рецептором фосфатидилсерина C. elegans через CED-5 и CED-12». Наука. 302 (5650): 1563–6. Bibcode:2003Наука ... 302.1563W. Дои:10.1126 / science.1087641. PMID  14645848. S2CID  25672278.
  10. ^ а б Кинчен Дж. М., Кабелло Дж., Клингеле Д., Вонг К., Файхтингер Р., Шнабель Н. и др. (Март 2005 г.). «Два пути сходятся в CED-10, чтобы опосредовать перестройку актина и удаление трупов у C. elegans». Природа. 434 (7029): 93–9. Bibcode:2005Натура.434 ... 93К. Дои:10.1038 / природа03263. PMID  15744306. S2CID  13399557.
  11. ^ а б c d е ж Равичандран К.С., Лоренц У. (декабрь 2007 г.). «Поглощение апоптотических клеток: сигналы к хорошей еде». Обзоры природы. Иммунология. 7 (12): 964–74. Дои:10.1038 / nri2214. PMID  18037898. S2CID  10670430.
  12. ^ а б c d е Вонг MC, Шварцбауэр JE (2012). «Морфогенез гонад и миграция клеток дистального конца у гермафродита Caenorhabditis elegans». Междисциплинарные обзоры Wiley. Биология развития. 1 (4): 519–31. Дои:10.1002 / wdev.45. ЧВК  3614366. PMID  23559979.
  13. ^ а б «Репродуктивная система: соматические гонады».
  14. ^ Конрад Б (октябрь 2001 г.). «Поглощение клеток, не раньше, чем сделано». Клетка развития. 1 (4): 445–7. Дои:10.1016 / с1534-5807 (01) 00065-х. PMID  11703934.
  15. ^ а б Вен З., Риклс Р. Дж., Фенг С., Ричард С., Шоу А. С., Шрайбер С. Л., Брюгге Дж. С. (октябрь 1995 г.). «Структурно-функциональный анализ доменов SH3: специфичность связывания SH3, измененная заменами одной аминокислоты». Молекулярная и клеточная биология. 15 (10): 5627–34. Дои:10.1128 / mcb.15.10.5627. ЧВК  230813. PMID  7565714.
  16. ^ Гумиенни Т.Л., Брюгнера Э., Тозелло-Трампон А.С., Кинчен Дж. М., Хейни Л. Б., Нишиваки К. и др. (Октябрь 2001 г.). «CED-12 / ELMO, новый член пути CrkII / Dock180 / Rac, необходим для фагоцитоза и миграции клеток» (PDF). Клетка. 107 (1): 27–41. Дои:10.1016 / s0092-8674 (01) 00520-7. PMID  11595183. S2CID  15232864.