Билирубин глюкуронид - Bilirubin glucuronide

Билирубин глюкуронид
Bilirubin glucuronide.svg
Имена
Название ИЮПАК
(2S,3S,4S,5р,6S) -6- [3- [2 - [[3- (2-карбоксиэтил) -5 - [(Z) - (4-этенил-3-метил-5-оксопиррол-2-илиден) метил] -4-метил-1ЧАС-пиррол-2-ил] метил] -5 - [(Z) - (3-этенил-4-метил-5-оксопиррол-2-илиден) метил] -4-метил-1ЧАС-пиррол-3-ил] пропаноилокси] -3,4,5-тригидроксиоксан-2-карбоновая кислота
Другие имена
Моноглюкуронид билирубина
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
Характеристики
C39ЧАС44N4О12
Молярная масса760.797 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Билирубин глюкуронид водорастворимый промежуточный продукт реакции над процессом конъюгации непрямого билирубина. [1] Сам глюкуронид билирубина относится к категории конъюгированного билирубина наряду с билирубин диглюкуронид.[2] Однако в нормальных условиях только последний в первую очередь выводится с желчью.[2][3][4][5][1]

На макрофаги пятно и фагоцитировать слабые эритроциты, содержащие гемоглобин,[6] неконъюгированный билирубин выводится из макрофагов в плазму крови.[7][8] Чаще всего свободный и нерастворимый в воде неконъюгированный билирубин, имеющий внутреннюю гидродренную связь[9] будет привязан к альбумин и, в гораздо меньшей степени, высокая плотность липопротеин чтобы уменьшить его гидрофобность и ограничить вероятность ненужного контакта с другими тканями[1][9] и удерживать билирубин в сосудистом пространстве от проникновения во внесосудистое пространство, включая мозг, и в конечном итоге увеличивать клубочковая фильтрация.[9] Тем не менее, есть еще небольшая часть непрямых билирубинов, которые остаются свободными.[9] Свободный неконъюгированный билирубин может отравить головной мозг.[9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19]

Наконец, альбумин приводит непрямой билирубин в печень.[1] [9] в синусоида печени, альбумин диссоциирует с непрямым билирубином и возвращается в кровоток, в то время как гепатоцит переносит непрямой билирубин на лигандин и глюкуронид соединяет непрямой билирубин в эндоплазматический ретикулум нарушая внутренний неконъюгированный билирубин водородная связь, что делает непрямой билирубин, обладающий свойством вечного полувыведения и нерастворимый в воде,[20][9][1][21][22] и присоединяя две молекулы глюкуроновая кислота к нему в двухэтапном процессе.[23] Реакция перенос двух групп глюкуроновой кислоты включая UDP глюкуроновая кислота последовательно к пропионовая кислота группы билирубина, в первую очередь катализируемые UGT1A1.[23][24][5] Более подробно об этой реакции, глюкуронозильный фрагмент конъюгирован с одной из боковых цепей пропионовой кислоты, расположенных на атомах углерода C8 и C12 двух центральных пиррольные кольца билирубина.[25]

Когда первый шаг будет полностью выполнен, субстрат Глюкуронид билирубина (также известный как мононуклеоз-глюкуронид[26]) рождается на этой стадии, водорастворим и легко выводится с желчь.[24][9] После этого, если второй этап присоединения к нему другой глюкуроновой кислоты будет успешным (официально называется «повторное соединение»).глюкуронидированный "[26]) субстрат билирубина глюкуронид превратится в билирубин ди-глюкуронид (8,12-диглюкуронид[26]) и выделяться в желчные каналы посредством C-MOAT[примечание 1] [27][28][29][30] и MRP2[5][31] как нормальная желчь человека вместе с небольшим количеством неконъюгированного билирубина, от 1 до 4 процентов от общего количества пигменты в нормальной желчи.[9][32] Это означает, что конъюгировано до 96% -99% билирубина в желчи.[9][1]

Как правило, в общий кровоток выходит лишь небольшое количество конъюгированного билирубина.[1] Тем не менее, в условиях суровой болезнь печени, значительно большее количество конъюгированного билирубина будет просачиваться в кровоток, а затем растворяться в крови[заметка 2] и, таким образом, фильтруется почками, и только часть просочившегося конъюгированного билирубина будет повторно абсорбирована почечные канальцы, остаток будет присутствовать в моча сделав его темным.[1][3]

Клиническое значение

Клиническое значение глюкуронида билирубина влияет на многие состояния. Лекарства, подавляющие активность компонентов, участвующих в метаболизме билирубина, могут вызывать накопление билирубина в крови.[5] Для сравнения, конъюгация некоторых лекарств также обычно нарушается, если печень не может нормально метаболизировать непрямой билирубин.[5]

Почечный

Когда выведение глюкуронида билирубина почками обнаруживается в моче при исследовании мочи, что означает, что заметное количество конъюгированного билирубина присутствует и циркулирует в крови.[3]

Синдром Дубина-Джонсона

В Синдром Дубина-Джонсона, нарушение выведения глюкуронида билирубина с желчью происходит из-за мутации канальцевого белок множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2). Темно-пигментированная печень возникает из-за полимеризованных метаболитов адреналина, а не билирубина.[33]

Печеночная недостаточность или гепатит

Если именно печень не может эффективно преобразовать непрямой билирубин в глюкуронид билирубина и далее в диглюкуронид билирубина, последствием будет следующее: гипербилирубинемия или же внутрипеченочная (или гепатоцеллюлярная) желтуха.[3]

Более того, неконъюгированная гипербилирубинемия возникает, если компоненты печени переводят непрямой билирубин в глюкуронид билирубина в норме помедленнее чем они должны быть.[3] Это состояние связано либо со снижением поглощения билирубина гепатоцитами (Синдром ротора[34]) или нарушение связывания внутриклеточного белка.[3]

Аналогичным образом конъюгированная гипербилирубинемия возникает, если компоненты печени испытывают трудности с превращением глюкуронида билирубина в диглюкуронид билирубина.[3] Обратите внимание, что закупорка желчных протоков также может привести к конъюгированная гипербилирубинемия но патофизиология такова, что обратный поток диглюкуронида билирубина с небольшим количеством непрямого билирубина и глюкуронида билирубина из желчных протоков через печень в плазму крови.[3][35] Эти состояния связаны либо с нарушением связывания внутриклеточного белка (во второй раз), либо с нарушением секреции в желчные каналы (синдром Дубина-Джонсона.[34]).[3]

Отказ печени и гепатит являются наиболее этиологическими при гипербилирубинемии печеночного генеза. [3] В случае гипербилирубинемии из-за закупорки внутрипеченочных или внепеченочных желчных протоков, например желчный камень, имя дается как Постпеченочная (или механическая) желтуха.[3]

Концентрация билирубина не является чувствительным ранним индикатором болезни печени поскольку печень могла зарезервировать свою способность по удалению билирубина для экономии энергии и без резервирования ранее зарезервированной способности при внезапном повышении уровня неконъюгированного билирубина.[36] Короче говоря, больная печень все еще может избавиться от чрезмерного количества неконъюгированного билирубина в плазме крови, показывая общий уровень билирубина, который находится в пределах нормального эталонного диапазона.[36]

Болезнь Криглера-Наджара

В Болезнь Криглера-Наджара, имеется наследственная недостаточность глюкуронилтрансфераза в результате в плазме появляются высокие концентрации неконъюгированного билирубина.[3] Кроме того, у пострадавших может развиться ядерная желтуха (отложения пигмента в головном мозге), которые могут вызвать дегенерация нервов.[3]

Синдром Жильбера

В Синдром Жильбера, глюкуронилтрансфераза активность снижается примерно на 70%, что приводит к умеренному накоплению неконъюгированного билирубина в плазме. [3]

Желтуха новорожденных

При рождении младенцы не развивают достаточную способность конъюгировать билирубин.[37] У 8–11% новорожденных в первую неделю жизни развивается гипербилирубинемия. [37][19]

Гемолитическая желтуха

В желтуха должен гемолиз (Предпеченочная (или гемолитическая) желтуха), патофизиология заключается в том, что избыточное производство билирубина в результате внесосудистого или внутрисосудистого гемолиза подавляет способность печени выводить его.[3] Билирубин, присутствующий в плазме, в этом случае в значительной степени неконъюгирован, поскольку он не поглощается и не конъюгируется печенью.[3] В этом случае общий билирубин сыворотки увеличивается, в то время как отношение прямого билирубина к непрямому билирубину остается от 96 до 4, так как до 96-99% билирубина в желчи конъюгированы, упомянутые выше.[9][1]

Повреждение мозга

Смотрите также: Kernicterus, Желтуха § Осложнения, и Серое вещество § Клиническое значение

Хотя некоторые исследования показали обратную корреляцию между уровнем билирубина в сыворотке крови и распространенностью ишемической болезни коронарных артерий,[38] смертность от рака,[39] или колоректальный рак[40] для населения в целом потенциальные преимущества химиопрофилактической функции билирубина и их причинные связи не доказаны.[40][9][10][13][14][15][16][17][18][19]

Примечания

  1. ^ C-MOAT располагается в канальцевой мембране в апикальной области гепатоцита.[27]
  2. ^ Потому что конъюгированный билирубин растворим в воде, как и в крови.[3]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Divers, Thomas J .; Бартон, Мишель Генри (2018). «Заболевания печени». Внутренняя медицина лошадей. Эльзевир. С. 843–887. Дои:10.1016 / b978-0-323-44329-6.00013-9. ISBN  978-0-323-44329-6. затем преобразовать биливердин в билирубин и высвободить его из клетки в виде свободного нерастворимого билирубина. Эта форма билирубина также называется билирубином с непрямой реакцией или неконъюгированным билирубином.
  2. ^ а б Синдром Дубина-Джонсона связан с неспособностью гепатоцитов секретировать конъюгированный билирубин после его образования.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Смит, Маргарет Э .; Мортон, Дион Г. (2010). «Печень и желчная система». Пищеварительная система. Эльзевир. стр.85–105. Дои:10.1016 / b978-0-7020-3367-4.00006-2. ISBN  978-0-7020-3367-4.
  4. ^ Нисида, Т; Гатмайтан, Z; Рой-Чоудри, Дж; Арии, И. М. (1992-11-01). «Два различных механизма транспорта глюкуронида билирубина пузырьками мембран канальцевых желчных каналов крыс. Демонстрация дефектного АТФ-зависимого транспорта у крыс (TR-) с наследственной конъюгированной гипербилирубинемией». Журнал клинических исследований. Американское общество клинических исследований. 90 (5): 2130–2135. Дои:10.1172 / jci116098. ISSN  0021-9738. ЧВК  443282. PMID  1430236.
  5. ^ а б c d е Чжоу, Дж .; Трейси, Т. С .; Реммель, Р. П. (28 июля 2010 г.). «Пересмотр глюкуронизации билирубина: надлежащие условия анализа для оценки кинетики фермента с рекомбинантным UGT1A1». Метаболизм и утилизация лекарств. 38 (11): 1907–1911. Дои:10.1124 / dmd.110.033829. ISSN  0090-9556. ЧВК  2967393. PMID  20668247.
  6. ^ Берк, Пол Д .; Хау, Роберт Б .; Блумер, Джозеф Р .; Берлин, Натаниэль I. (1969-11-01). «Исследования кинетики билирубина у здоровых взрослых». Журнал клинических исследований. 48 (11): 2176–2190. Дои:10.1172 / jci106184. ISSN  0021-9738. ЧВК  297471. PMID  5824077.
  7. ^ «Метаболизм гема в макрофагах». eClinpath. В архиве из оригинала на 2018-05-17. Получено 2019-05-05.
  8. ^ «Билирубин и гемолитическая анемия». eClinpath. В архиве из оригинала на 2018-08-07. Получено 2019-05-05.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Намита Рой-Чоудхури; Джаянта Рой-Чоудхури. Санджив Чопра; Элизабет Б. Рэнд; Шилпа Гровер (ред.). «Обмен билирубина». Своевременно. В архиве из оригинала на 24.10.2017. Получено 2019-05-05.
  10. ^ а б Шапиро, Стивен М. (январь 2005 г.). «Определение клинического спектра ядерной желтухи и билирубин-индуцированной неврологической дисфункции (BIND)». Журнал перинатологии. 25 (1): 54–59. Дои:10.1038 / sj.jp.7211157. PMID  15578034. S2CID  19663259.
  11. ^ Бритс, Дора (29 мая 2012 г.). «Развитие нейротоксичности неконъюгированного билирубина: роль глиальных клеток и воспаления». Границы фармакологии. 3: 88. Дои:10.3389 / fphar.2012.00088. ISSN  1663-9812. ЧВК  3361682. PMID  22661946.
  12. ^ Wusthoff, Кортни Дж .; Ло, Ирен М. (10 января 2015 г.). «Влияние неврологической дисфункции, вызванной билирубином, на исходы нервного развития». Семинары по фетальной и неонатальной медицине. 20 (1): 52–57. Дои:10.1016 / j.siny.2014.12.003. ISSN  1744–165X. ЧВК  4651619. PMID  25585889.
  13. ^ а б Радмахер, Паула Г.; Гровс, Фрэнк Д. Ова, Джошуа А; Офовве, Габриэль Э; Амуабунос, Эммануэль А; Олусанья, Болайоко О; Slusher, Tina M (01.04.2015). «Модифицированный алгоритм неврологической дисфункции, вызванной билирубином (BIND-M), полезен при оценке степени желтухи в условиях ограниченных ресурсов». BMC Педиатрия. 15 (1): 28. Дои:10.1186 / s12887-015-0355-2. ISSN  1471-2431. ЧВК  4389967. PMID  25884571.
  14. ^ а б Джонсон, Лоис; Бутани, Винод К. (2011). «Клинический синдром неврологической дисфункции, вызванной билирубином». Семинары по перинатологии. 35 (3): 101–113. Дои:10.1053 / j.semperi.2011.02.003. ISSN  0146-0005. PMID  21641482.
  15. ^ а б Bhutani, Vinod K .; Вонг, Рональд (2015). «Билирубин-индуцированная неврологическая дисфункция (BIND)». Семинары по фетальной и неонатальной медицине. 20 (1): 1. Дои:10.1016 / j.siny.2014.12.010. ISSN  1744–165X. PMID  25577656.
  16. ^ а б Пресс, Голубь (2018-03-07). «Острая билирубиновая энцефалопатия и ее прогрессирование до ядерной желтухи: cur - RRN». Исследования и отчеты по неонатологии. 8: 33–44. Дои:10.2147 / RRN.S125758. В архиве из оригинала на 2019-05-06. Получено 2019-05-06.
  17. ^ а б Смит, Маргарет Э .; Мортон, Дион Г. (2010). «Печень и желчная система». Пищеварительная система. Эльзевир. стр.85–105. Дои:10.1016 / b978-0-7020-3367-4.00006-2. ISBN  978-0-7020-3367-4. Однако, когда присутствует желтуха, вероятно, что многие другие потенциально токсичные вещества также накопились в крови в результате их рефлюкса из желчи или нарушения секреции из гепатоцитов. Это может привести к нарушению психической функции и недомоганию.
  18. ^ а б Watchko, Джон Ф .; Тирибелли, Клаудио (21 ноября 2013 г.). Ingelfinger, Джули Р. (ред.). «Билирубин-индуцированное неврологическое повреждение - механизмы и подходы к лечению». Медицинский журнал Новой Англии. 369 (21): 2021–2030. Дои:10.1056 / nejmra1308124. ISSN  0028-4793. PMID  24256380.
  19. ^ а б c Шапиро, Стивен М .; Bhutani, Vinod K .; Джонсон, Лоис (2006). «Гипербилирубинемия и ядохимикат». Клиники перинатологии. 33 (2): 387–410. Дои:10.1016 / j.clp.2006.03.010. ISSN  0095-5108. PMID  16765731.
  20. ^ Структура билирубина Боннет Р.Дж., Дэвис Э., Херстхаус М.Б. Природа. 1976; 262: 326.
  21. ^ Печень: биология и патобиология. Хобокен, штат Нью-Джерси: Wiley. 2013. ISBN  978-1-119-96422-3. OCLC  899743347.
  22. ^ «Наследственная желтуха и нарушения метаболизма билирубина - Интернет-метаболические и молекулярные основы наследственного заболевания - McGraw-Hill Medical». OMMBID. 2019-05-06. Получено 2019-05-06.[постоянная мертвая ссылка ]
  23. ^ а б "Билирубин". Домашняя страница Библиотеки медицинских наук Спенсера С. Эклза. 2019-05-06. В архиве из оригинала на 2019-05-06. Получено 2019-05-06.
  24. ^ а б Билирубин должен быть конъюгирован с водорастворимым веществом.
  25. ^ Кадакол, А; Гош, СС; Sappal, BS; Шарма, G; Чоудхури, младший; Чоудхури, Н.Р. (2000). «Генетические поражения билирубин уридин-дифосфоглюкуронат глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), вызывающие синдромы Криглера-Наджара и Гилберта: корреляция генотипа с фенотипом». Человеческая мутация. 16 (4): 297–306. Дои:10.1002 / 1098-1004 (200010) 16: 4 <297 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-Z. ISSN  1059-7794. PMID  11013440.
  26. ^ а б c Кроуфорд, JM; Ransil, BJ; Нарцисо, JP; Голлан, Дж. Л. (1992-08-25). «Печеночная микросомальная билирубин UDP-глюкуронозилтрансфераза. Кинетика синтеза моно- и диглюкуронидов билирубина». Журнал биологической химии. 267 (24): 16943–50. ISSN  0021-9258. PMID  1512236.
  27. ^ а б Кашор, Уильям Дж. (2017). «Неонатальный метаболизм билирубина». Фетальная и неонатальная физиология. Эльзевир. С. 929–933. Дои:10.1016 / b978-0-323-35214-7.00096-2. ISBN  978-0-323-35214-7. Конъюгированный билирубин выводится в канальцевую желчь посредством канальцевой системы транспорта мультиспецифических органических анионов (C-MOAT), расположенной в канальцевой мембране в апикальной области гепатоцита.
  28. ^ Койке, К; Кавабе, Т; Танака, Т; Toh, S; Учиуми, Т; Wada, M; Акияма, S; Оно, М; Кувано, М. (1997-12-15). «Канальцевая антисмысловая кДНК мультиспецифического переносчика органических анионов (cMOAT) увеличивает лекарственную чувствительность в клетках рака печени человека». Исследования рака. 57 (24): 5475–9. ISSN  0008-5472. PMID  9407953.
  29. ^ Paulusma, CC; ван Гир, Массачусетс; Эверс, Р; Heijn, M; Оттенхофф, Р. Borst, P; Ауде Эльферинк, RP (1999-03-01). «Канальцевый мультиспецифический переносчик органических анионов / белок множественной лекарственной устойчивости 2 опосредует низкоаффинный транспорт восстановленного глутатиона». Биохимический журнал. 338 (Pt 2): 393–401. Дои:10.1042 / bj3380393. ЧВК  1220065. PMID  10024515.
  30. ^ «Заболевания, связанные с гипербилирубинемией». library.med.utah.edu. 1995-01-05. Архивировано из оригинал на 2019-05-06.
  31. ^ Камисако, Т; Кобаяши, Й; Такеучи, К; Ishihara, T; Хигучи, К; Танака, Y; Габацца, ЕС; Адачи, Y (2000). «Последние достижения в исследовании метаболизма билирубина: молекулярный механизм транспорта билирубина в гепатоцитах и ​​его клиническое значение». Журнал гастроэнтерологии. 35 (9): 659–64. Дои:10.1007 / s005350070044. ISSN  0944-1174. PMID  11023036. S2CID  25491462.
  32. ^ Эрлингер, Серж; Ариас, Ирвин М .; Дюмо, Даниэль (2014). «Наследственные нарушения транспорта и конъюгации билирубина: новые взгляды на молекулярные механизмы и последствия». Гастроэнтерология. 146 (7): 1625–1638. Дои:10.1053 / j.gastro.2014.03.047. ISSN  0016-5085. PMID  24704527.
  33. ^ Кумар, Винай (2007). Базовая патология Роббинса. Эльзевир. п. 639.
  34. ^ а б ван де Стиг, Эвита; Странецки Виктор; Хартманнова, Хана; Носкова, Ленка; Гребичек, Мартин; Вагенаар, Эльс; ван Эш, Анита; de Waart, Dirk R .; Ауде Эльферинк, Рональд П.Дж .; Kenworthy, Kathryn E .; Стикова, Ева; аль-Эдриеси, Мохаммад; Knisely, A.S .; Кмоч, Станислав; Джирса, Милан; Шинкель, Альфред Х. (01.02.2012). «Полный дефицит OATP1B1 и OATP1B3 вызывает синдром Ротора человека, прерывая обратный захват конъюгированного билирубина печенью». Журнал клинических исследований. 122 (2): 519–528. Дои:10.1172 / jci59526. ISSN  0021-9738. ЧВК  3266790. PMID  22232210.
  35. ^ Weiss, Janet S .; Гаутам, Анил; Лауфф, Джон Дж .; Сундберг, Майкл В .; Джатлоу, Питер; Бойер, Джеймс Л .; Селигсон, Дэвид (1983-07-21). «Клиническое значение фракции сывороточного билирубина, связанной с белками, у пациентов с гипербилирубинемией». Медицинский журнал Новой Англии. 309 (3): 147–150. Дои:10.1056 / nejm198307213090305. ISSN  0028-4793. PMID  6866015.
  36. ^ а б Raymond, GD; Галамбос, JT (1971). «Печеночные накопления и выведение билирубина у человека». Американский журнал гастроэнтерологии. 55 (2): 135–44. ISSN  0002-9270. PMID  5580257.
  37. ^ а б Уллах, S; Рахман, К; Хедаяти, М. (2016). «Гипербилирубинемия у новорожденных: типы, причины, клинические обследования, меры профилактики и лечения: обзорная статья». Иранский журнал общественного здравоохранения. 45 (5): 558–568. ЧВК  4935699. PMID  27398328.
  38. ^ Бреймер, LH; Wannamethee, G; Эбрахим, S; Шейпер, AG (1995). «Сывороточный билирубин и риск ишемической болезни сердца у британских мужчин среднего возраста». Клиническая химия. 41 (10): 1504–8. Дои:10.1093 / Clinchem / 41.10.1504. ISSN  0009-9147. PMID  7586525.
  39. ^ Temme, EH; Чжан, Дж; Schouten, EG; Кестелут, H (2001). «Сывороточный билирубин и 10-летний риск смерти среди населения Бельгии». Причины рака и борьба с ними. 12 (10): 887–94. Дои:10.1023 / А: 1013794407325. ISSN  0957-5243. PMID  11808707. S2CID  19539913.
  40. ^ а б Цукер, Стивен Д .; Хорн, Пол С .; Шерман, Кеннет Э. (2004). «Уровни билирубина в сыворотке населения США: гендерный эффект и обратная корреляция с колоректальным раком». Гепатология. 40 (4): 827–835. Дои:10.1002 / hep.20407. ISSN  0270-9139. PMID  15382174.