Полиортоэстер - Polyorthoester

Полиортоэфиры находятся полимеры с общей структурой - [- R – O – C (R1, ИЛИ ЖЕ2)-ИЛИ ЖЕ3–]п- тогда как остаток R2 также может быть частью гетероциклическое кольцо с остатком R. Полиортоэфиры образуются переэтерификация ортоэфиров с диолы или по полиприсоединение между диолом и дикетенацеталем, таким как 3,9-диэтилиден-2,4,8,10-тетраоксаспиро [5.5] ундекан.[1]

Приложения

Полиортоэфиры используются в качестве гидрофобный материалы имплантатов для депо лекарств для непрерывной доставки лекарств путем поверхностной эрозии.[2] Активный ингредиент (который гомогенно диспергирован в матрице из полиортоэфира) должен высвобождаться как можно более равномерно в организме человека или животного. организм в течение длительного периода времени в нулевой порядок кинетика высвобождения. Четыре класса полиортоэфиров (полиортоэфиры I - IV типа) хорошо охарактеризованы как биоразлагаемые полимеры за лекарственные имплантаты в первую очередь благодаря работе Хорхе Хеллера (1927-2009).[3]

Производство

Полиортоэфир 1-го поколения (POE I)

Полиортоэфир типа I (обычно) получают переэтерификацией α, ω-диола с 2,2-диэтокситетрагидрофуран (синтезирован из γ-бутиролактона и триэтилортоформиата[4]).[5]

POE-I-Polyaddition

В поликонденсация образуются небольшие молекулы (в этом случае этиловый спирт ), которые необходимо вывести из состояния равновесия для достижения необходимой молярной массы полимера для использования в качестве материала имплантата. Твердый полиортоэфир типа I является гидрофобным и особенно чувствительным к кислотам. В водной среде происходит неконтролируемый автокаталитический гидролиз. Следовательно, его необходимо стабилизировать путем добавления щелочного фармацевтического наполнителя при использовании в качестве материала имплантата.

При разложении полимерной цепи высвобождается исходный диол и γ-бутиролактон, что дальше гидролизованный к 4-гидроксибутановая кислота. Образующаяся 4-гидроксибутановая кислота отвечает за локально пониженное значение pH на разложение полимера.

POE-I-деградация

Коммерческому использованию полиортоэфира типа I препятствовали необходимость добавления основания (например, карбоната натрия), сложный синтез и его неудовлетворительные механические свойства.

Полиортоэфиры 2-го поколения (POE II)

Полиортоэфиры II типа образуются полиприсоединением α, ω-диол и дикетенацеталь, 3,9-диэтилиден-2,4,8,10-тетраоксаспиро [5.5] ундекан (DETOSU). Полисоединение образует высокомолекулярные полимеры намного быстрее, чем переэтерификация, и, в отличие от полиортоэфира I типа, малые молекулы не высвобождаются. Для реакции мономеры растворяют в тетрагидрофуран и небольшое количество кислого катализатор добавлены, т.е. грамм. п-толуолсульфоновая кислота. Молекулярный вес полимеров можно регулировать молярным соотношением реагентов. Добавление триолы приводит к сшитые полимеры, тогда как плотность сшивания определяется соотношением триол / диол. Полимеризация уже происходит быстро при комнатной температуре и давлении окружающей среды и позволяет формировать полимерную матрицу в присутствии чувствительных фармацевтически активных агентов.

POE-II-Synthese

Твердые полиортоэфирные полимеры типа II очень гидрофобны, могут храниться в сухом виде и значительно менее чувствительны к кислоте, чем полиортоэфир типа I. Чувствительность к pH (и, следовательно, скорость разложения в физиологический среды), а также температуру стеклования (и, следовательно, механические и термические свойства) можно контролировать с помощью диолов с различной гибкостью цепей.[6] полиортоэфир типа II с молекулярная масса примерно до 100000 имеют стекловидную твердость (например, при использовании жестких 1,4-циклогександиметанол ) до полумягкой консистенции (при использовании гибких 1,6-гександиол ).[7] В водной среде происходит двухстадийный неавтокаталитический гидролиз, первоначально с образованием нейтральных фрагментов (дипропионата пентаэритрита и диола).

POE II-Деградация

В пропионовая кислота продуцируемый на втором этапе метаболизируется так быстро, что действительно происходит локальное снижение значения pH. Следовательно, для ускорения разложения полимера необходимо добавлять кислотные добавки (например, октандиовая кислота, гександиовая кислота или же 2-метилиденбутандиовая кислота ). Кинетика высвобождения нулевого порядка была достигнута при введении цитостатического агента. 5-фторурацил.[8] В тестах на токсичность, как указано в Фармакопея США USP Было обнаружено, что препараты полиортоэфира крайне нетоксичны для клеточных, внутрикожных, системных и внутримышечных имплантатов.[9]

Полиортоэфир 3-го поколения (POE III)

сложный полиортоэфир типа III получают путем переэтерификации точно так же, как POE I, в данном случае триола (предпочтительно 1,2,6-гексантриола) с ортоэфиром (например, триэтилортоацетатом).[6]

POE III-Synthese корр.

Триэтилортоацетат сначала реагирует с соответствующим циклическим ортоэфиром с вицинальными гидроксильными группами 1,2,6-гексантриола, который гомополимеризуется в полиортоэфир типа III путем реакции с гидроксильной группой в 6-положении. Полиортоэфиры III типа при комнатной температуре являются полутвердыми или мазевидными из-за очень гибкой полимерной основы. Они позволяют добавлять термолабильные и чувствительные к растворителям активные ингредиенты при комнатной температуре без использования органических растворителей. Такие лекарственные имплантаты особенно подходят для аппликаций на глаза, где не происходит внезапного высвобождения за счет диффузии (начальное взрывное высвобождение), но высвобождение следует за непрерывной деградацией полимера.[10][11] Также для полиортоэфиров III типа разложение происходит на поверхности за счет разрыва гидролитически лабильных связей в основной цепи полимера.

POE III-Деградация

В зависимости от начального разрыва связи у четвертичного атома углерода образуется 1-, 2- или 6-ацетоксигексантриол, который далее разлагается до уксусной кислоты и 1,2,6-гексантриола. Использование полиортоэфира типа III для биомедицинских применений строго ограничено длительным синтезом полимеров, имеющих полезные молекулярные массы и плохую воспроизводимость.

Полиортоэфиры 4-го поколения: POE IV

Полиортоэфир типа IV является дальнейшим развитием полиортоэфира типа II, который образован из дикетенацеталь DETOSU с диолом, который модифицирован короткими последовательностями полигликолида или полилактида.[12][13] В зависимости от типа используемого диола сложный полиэфир типа IV может быть синтезирован в виде геля (с низкой температурой стеклования Tg, что означает низкий молекулярный вес) или в виде твердого вещества. Полиортоэфирные типы IV также доступны в очень мягких условиях межфазной поликонденсации.[14]

POE IV-Synthese

Полиортоэфир типа IV позволяет избежать добавления кислотных эксципиентов, необходимых для полиортоэфира типа II, которые часто бесконтрольно диффундируют из полимерной матрицы и, таким образом, приводят к неустойчивой кинетике разложения. При деструкции полиортоэфиров полиортоэфира IV типа в водной среде гликолевая кислота или же молочная кислота , которые в дальнейшем катализируют гидролиз.

POE IV-Деградация

Скорость разложения можно регулировать пропорцией гликолевой или молочной кислоты в последовательности. Имплантаты, изготовленные из полиортоэфира типа IV, демонстрируют поверхностную эрозию, при этом они обладают высокой биосовместимостью, время разложения от нескольких дней до месяцев, и, таким образом, также могут использоваться в качестве долгосрочных депо лекарств, например. грамм. для цитостатика 5-фторурацил.[15][16] Полиортоэфиры IV типа считаются наиболее многообещающими представителями этого класса в качестве материалов для имплантатов для контролируемого высвобождения лекарств.[1]

Литература

  • Биоразлагаемые полимеры как системы доставки лекарств, в лекарствах и фармацевтических науках, 45, Марсель Деккер, Inc., 1990 г., ISBN  0-8247-8344-1
  • К. Э. Урих; С. М. Канниццаро; Р. С. Лангер; К. М. Шакешев (1999), "Полимерные системы для контролируемого высвобождения лекарств", Chem. Ред., 99 (11), стр. 3181–3198, Дои:10.1021 / cr940351u, PMID  11749514
  • Дж. Хеллер, "Биополимеры I: поли (ортоэфиры)", Достижения в науке о полимерах, 107, стр. 41–92, Дои:10.1007 / BFb0027551
  • Биоразлагаемые полимеры для промышленного применения, 45, CRC Press, 17 мая 2005 г., ISBN  0-8493-3466-7
  • Дж. Х. Парк; M. Ye; К. Парк (2005), «Биоразлагаемые полимеры для микрокапсулирования лекарственных средств» (mdpi.org), Макромолекулы, 10 (1), стр. 146–161, Дои:10.3390/10010146, ЧВК  6147704, PMID  18007283
  • Наука о биоматериалах: введение в материалы в медицине (3-е изд.), Academic Press, 2013, ISBN  978-0-12-374626-9

Рекомендации

  1. ^ а б N.N .: Полимеры как биоматериалы. (онлайн на сайте: usm.edu) В архиве 2014-08-21 в Wayback Machine
  2. ^ Дж. Хеллер; К.Дж. Химмельштейн (1985), "Поли (ортоэфирные) биоразлагаемые полимерные системы", Методы Энзимол., 112, стр. 422–436, Дои:10.1016 / с0076-6879 (85) 12033-1, PMID  3930918
  3. ^ "controlreleasesociety.org" (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-08-22. Получено 2016-08-13.
  4. ^ США 4990631, K. Alster, опубликовано 5 февраля 1991 г., присвоено Alza Corp. 
  5. ^ Дж. Хеллер (15 августа 2011 г.), «Поли (орто-эфиры)», Справочник по биоразлагаемым полимерам: синтез, характеристика и применение, Вайли-ВЧ, ISBN  978-3-527-32441-5
  6. ^ а б Хорхе Хеллер; Джон Барр; Стивен Й. Нг; Хадиджа Швах Абделлауой; Роберт Гурни (2002), «Полиангидриды и поли (ортоэфиры): поли (ортоэфиры): синтез, характеристика, свойства и применение», Расширенные обзоры доставки лекарств, 54 (7), стр. 1015–1039, Дои:10.1016 / S0169-409X (02) 00055-8, PMID  12384319
  7. ^ М. Бхаттачарья; Р. Л. Рейс; В. Корелло; Л. Бозель, «13. Свойства материалов биоразлагаемых полимеров», CRC Press, 16 (№ 1–2 (Juni – Juli)), стр. 3–13, Дои:10.1016 / 0168-3659 (91) 90026-А
  8. ^ Дж. Хеллер; Ю. Ф. Маа; П. Вутрих; Р. Дункан (1991), «Последние разработки в области синтеза и использования поли (ортоэфиров)», J. Контролируемый выпуск, 16 (№ 1–2 (Juni – Juli)), стр. 3–13, Дои:10.1016 / 0168-3659 (91) 90026-А
  9. ^ А. У. Дэниэлс; К. П. Андриано; W. P. Smutz; М. К. О. Чанг; Дж. Хеллер (1994), «Оценка рассасывающихся поли (ортоэфиров) для использования в хирургических имплантатах», J. Appl. Биоматериалы, 5 (1), стр. 51–64, Дои:10.1002 / jab.770050108, PMID  10146697
  10. ^ С. Эйнмаль; М. Зиньяни; Э. Варесио; Дж. Хеллер; J. L. Veuthey; К. Табатабай; R. Gurny (1999), «Сопутствующее и контролируемое высвобождение дексаметазона и 5-фторурацила из поли (ортоэфира)», Int. J. Pharm., 185 (2), стр. 189–198, Дои:10.1016 / S0378-5173 (99) 00149-0, PMID  10460914
  11. ^ С. Эйнмаль; Ф. Бехар-Коэн; Ф. Д’Эрми; С. Рудаз; К. Табатабай; Р. Гурни (2001), «Новая система доставки лекарств на основе поли (ортоэфиров) в качестве дополнительного лечения в хирургии фильтрации», IOVS, 42 Номер = 3 (3), стр. 695–700, PMID  11222529
  12. ^ S. Y. Ng; Т. Вандамм; М. С. Тейлор; Дж. Хеллер (1997), «Синтез и исследования эрозии самокатализирующихся поли (ортоэфиров)», Макромолекулы, 30 (4), стр. 770–772, Bibcode:1997MaMol..30..770N, Дои:10.1021 / ma9610626
  13. ^ Дж. Хеллер; Дж. Барр (2004 г.), «Поли (ортоэфиры) - от идеи к реальности», Биомакромолекулы, 5 (5), стр. 1625–1632, Дои:10.1021 / bm040049n, PMID  15360265
  14. ^ К. Бончемал; С. Бриансон; П. Шомон; Х. Фесси; Н. Зидович (2003), «Микрокапсулирование дегидроэпиандростерона (ДГЭА) с полимерами сложного ортоэфира путем межфазной поликонденсации», J. Микроинкапсуляция, 20 (5), стр. 637–651, Дои:10.3109/02652040309178352, S2CID  218896635
  15. ^ S. Y. Ng; Х. Р. Шен; Э. Лопес; Ю. Жеребин; Дж. Барр; Э. Шахт; Дж. Хеллер (2000), «Разработка прототипа поли (ортоэфира) со скрытой кислотой в основной цепи полимера для доставки 5-фторурацила», J. Контроль выпуска, 65 (3), стр. 367–374, Дои:10.1016 / S0168-3659 (99) 00218-7, PMID  10699295
  16. ^ Дж. Хеллер; Дж. Барр, "Поли (ортоэфиры): некоторые недавние разработки в" Полимерной доставке лекарств II ", Серия симпозиумов ACS, 924, стр. 29–43, Дои:10.1021 / bk-2006-0924.ch003 | вклад = игнорируется (помощь)