Панкратистатин - Pancratistatin

Не путать с Панкреастатин.
Панкратистатин
Панкратистатин.svg
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС15NО8
Молярная масса325,271 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Панкратистатин (PST) - это природное соединение, первоначально извлеченное из лилия паука,[1] родное гавайское растение семейства Amaryllidaceae[2] (AMD).

Вхождение

Панкратистатин естественным образом встречается в гавайской паучьей лилии, цветущем растении семейства Amaryllidaceae. Панкратистатин в основном содержится в тканях луковиц паутинных лилий. Было показано, что обогащение атмосферы CO2 может увеличить производство противовирусное средство вторичные метаболиты, включая панкратистатин, в этих растениях.[3] Панкратистатин можно выделить из луковиц тропических растений. Hymenocallis littoralis порядка от 100 до 150 мг / кг, когда луковицы получены от дикого типа на Гавайях. Однако соединение должно быть коммерчески извлечено из луковиц, выращиваемых в полевых и тепличных условиях, или из тканевые культуры культивируется, например, в Аризона, которые производят более низкие уровни панкратистатина (максимум 22 мг / кг) даже в пиковый месяц октября. После октября, когда луковица становится бездействующей, уровень панкратистатина падает до 4 мг / кг к маю. Луковицы, выращенные в полевых условиях, которые показывают ежемесячные изменения содержания панкратистатина, производят несколько меньшее количество (2–5 мг / кг) по сравнению с луковицами, выращенными в теплицах, выращиваемых за тот же период.[4] Во всем мире существует около 40 различных видов лилий паука, и в основном они произрастают в Анды Южной Америки.

Schoals Spider Lilly
Лилия паука

Фармацевтические исследования

Считается, что панкратистатин может стать основой для разработки новых фармацевтических препаратов.[5] особенно в области лечения рака.[6]

Биосинтез

Хотя может не быть точного объяснения биологического синтеза панкратистатина, были предположения о биосинтезе панкратистатина. Нарциклазин и Ликорицидин которые очень похожи на панкратистатин по структуре. Биосинтез осуществляется путем синтеза O-метилнорбелладин 4 автор: пара-пара фенол соединение для получения виттатин 5 в качестве промежуточного звена. Последующее отщепление двух атомов углерода и гидроксилирование соединения 5 (виттатин) затем приводит к нарциклазину.[7]

Панкратистатин-подобный биосинтез с использованием нарциклазина в качестве модели.

Полный синтез

Первый тотальный синтез [8] из рацемический (+/-) Панкратистатин был предложен Самуэль Данишефски и Чон Ён Ли, который включал очень сложный и длинный (40 шагов) полный синтез. Согласно Данишефски и Йонгу, в этом синтезе было несколько слабых стадий, которые привели к разочаровывающе низкому синтетическому выходу. Среди наиболее сложных проблем наиболее серьезными случаями считались транспозиция Моффатта и проблема ортоамида, которые требовали блокирующего маневра для региоспецифического различения C, гидроксильной группы для перегруппировки. Однако и Данишевский, и Йон Ли заявили, что их подход к полному синтезу PST не лишен достоинств, и полагали, что их работа заинтересует других ученых-медиков, чтобы они построили гораздо более практичный и эффективный способ полного синтеза PST.[9][10]

Работа Данишевского и Юнга послужила основой для другого полного синтеза PST, который был предложен Ли М. в 2006 году. В этом методе использовался более сложный подход, начиная с пинитола 30, что его стереоцентры точно такие же, как у пинитола 30. в С-кольце панкратистатина.[11] Защита диольных функций соединения 30 дала соединение 31. Свободный гидроксил этого соединения впоследствии был замещен азидом, давая 32. После удаления силильной группы был установлен циклический сульфат с получением продукта 33. Реакция Штаудингера дает свободный амин 34 из азида 33. Реакция сочетания между 34 и 35 дает соединение 36 с умеренным выходом. Метоксиметильная защита как амида, так и свободного фенола дает соединение 37. Обработка этого последнего продукта t-BuLi с последующим добавлением хлорида церия дает соединение 38. Полное снятие защиты 38 с помощью BBr3 и метанол давал панкратистатин 3 в 12 стадий из коммерчески доступного пинитола с общим выходом 2,3% 20.[12]

  • Полный синтез рацемического панкратистатина

  • Аннотация стереоконтролируемого синтеза панкратистатина

  • Панкратистатин и Нарциклазин

  • Стреоконтролируемый синтез панкратистатина

  • Панкратистатин.3.gif
  • Панкратистатин.4.gif

Самый последний и самый короткий синтез панкратистатина был осуществлен Дэвидом Сарлахом и его сотрудниками, завершив асимметричный синтез (+) - панкратистатина и (+) - 7дезоксипанкратистатина за 7 и 6 этапов соответственно.[13] Ключевым этапом этого синтеза была катализируемая никелем деароматизация бензола, которая непосредственно устанавливала амино-катахольное кольцо в соотношении 98: 2. э. Эпоксидирование, а затем дигидроксилирование полученного диена дало 4 гидроксильные группы. Синтез завершали снятием защиты с амина и введением CO, катализируемого кобальтом, с получением лактама. (+) - 7-дезоксипанкратистатин затем может быть непосредственно окислен с выходом 62% с получением (+) - панкратистатина. В результате этого синтеза было получено несколько граммов конечного продукта, который может иметь важное значение при биологической оценке панкратистатина и аналогов.

Совсем недавно подход к стереоконтролируемому синтезу панкратистатина был реализован Санги Ким из Национальный университет Сеула, в котором Перестановка Клейзена дигидропиранетлиена и реакция циклического отщепления сульфата 21.

B-кольцо фенантридона (трехчленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо) образуется с использованием реакции Бишлера-Напиральского. Предшественник n 3 с его стереоцентрами в кольце C стереоселективно синтезируется из СНГ-дизамещенный циклогексен 4. Присутствие ненасыщенного карбонила в соединении 4 позволяет предположить использование перегруппировки Клайзена 3,4-дигидро-2H-пиранилэтилена.[14]

Синтез начинается с обработки 6 избытком триметилфосфата. Эта реакция дает фосфат 7 с выходом 97%. С использованием Хорнер-Уодсворт-Эммонс реакция между 7 и диммером акролеина 8 в присутствии LHMDS в формах THF (E) -олефин 5 с очень высокой стереоселективностью с выходом 60%. Только менее 1% (Z) -олефин был обнаружен в конечном продукте. Перегруппировка Клайзена дигидропиранэтилена приводит к образованию цис-распределенного циклогексена в виде единственного изомера с выходом 78%.

Следующая стадия синтеза включает окисление альдегида соединения 4 с помощью NaClO.2 в соответствующую карбоновую кислоту 9 с выходом 90%. Йодолактонизация 9 и последующая обработка DBU в кипящем с обратным холодильником бензоле дает бициклический лацитон с выходом 78%. При метанолизе лактона 10 с помощью NaOMe образуется смесь гидроксилового эфира 11 и его эпимера C-4a (нумерация панкратистатина). Омыление метилового эфира 11 с помощью LiOH сопровождалось Перестановка Курция полученной кислоты 12 с дифенилфосфорилазидом в кипящем толуоле с получением промежуточного изоцианата, обработка которого NaOMe / MeOH дает соответствующий карбамат 13 с выходом 82%.

Следующие стадии синтеза включают региоселективное удаление гидроксильной группы C-3 и последующую ненасыщенность, достигаемую за счет циклического удаления сульфата. Диол 16 необходимо обработать тионилхлоридом и дополнительно окислить RuCl.3 обеспечивает циклический сульфат 17 с выходом 83%.[15] Обработка циклического сульфата DBU дает желаемый аллиловый спирт 18 (выход 67%).

Реакция с OsO4 образует единственный изомер 19 с выходом 88%. Перацетилирование 19 (выход 77%) в сопровождении модифицированного Банвелла Бишлер-Наперальски В результате реакции образуется соединение 20 с небольшим количеством изомера 21 (региоселективность 7: 1). Удаление защитных групп с помощью NaOMe / MeOH приводит к образованию 83% панкратистатина.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Siedlakowski, P .; McLachlan-Burgess, A .; Griffin, C .; Tirumalai, S. S .; McNulty, J .; Панди, С. Синергия панкратистатина и тамоксифена на клетки рака груди в индукции апоптоза путем воздействия на митохондрии. Cancer Biol. Ther. 2008, 7, 376-384.
  2. ^ Шнайдер, С. Д .; Купер, П. А .; Millington, N.J .; Gill, J. H .; Бибби, М.С. Панкратистатин 3,4-O-циклический фосфат натрия, водорастворимое синтетическое производное панкратистатина, высокоэффективен на модели опухоли толстой кишки человека. J. Nat. Prod. 2008, 71, 321-324.
  3. ^ Циска, Л .; Emche, S .; Джонсон, Э. Изменения в производстве и концентрации выбранных алкалоидов в зависимости от повышения атмосферного углекислого газа и температуры воздуха: последствия для этно-фармакологии. Биология глобальных изменений 2005, 11, 1798-1807
  4. ^ Ingrassia, L .; Lefranc, F .; Mathieu, V .; Darro, F .; Kiss, R. Amaryllidaceae изокарбостириловые алкалоиды и их производные как перспективные противоопухолевые средства. Пер. Онкол. 2008, 1, 1-13.
  5. ^ Наир Дж. Дж., Бастида Дж., Кодина С., Виладомат Ф., ван Стаден Дж. (Сентябрь 2013 г.). «Алкалоиды южноафриканских амариллидовых: обзор». Nat Prod Commun (Рассмотрение). 8 (9): 1335–50. PMID  24273880.
  6. ^ Наир Дж., Бастида Дж., Виладомат Ф., ван Стаден Дж. (Декабрь 2012 г.). «Цитотоксические агенты кринанового ряда алкалоидов Amaryllidaceae». Nat Prod Commun (Рассмотрение). 7 (12): 1677–88. PMID  23413581.
  7. ^ Fuganti, C; Стонтон, Дж; Баттерсби, АР. Биосинтез нарциклазина. J. Chem. Soc. D: Chem. Commun. 1971, 19, 1154–1155.
  8. ^ Гавре, Мукунд; Froese, Jordan; Наливай, Милан; Худлики, Томас (2016). «Синтез составляющих Amaryllidaceae и неестественных производных». Angewandte Chemie International Edition. 55 (19): 5642–5691. Дои:10.1002 / anie.201508227. PMID  26969844.
  9. ^ анишефский, С .; Ли, Дж. Ю. Полный синтез (B1) -панкратистатина. Варенье. Chem. Soc. 1989, 111, 4829-37.
  10. ^ Ли, М; Ву, А; Zhou, P. Краткий синтез (+) - панкратистатина с использованием пинитола в качестве хирального строительного блока. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3707–3710.
  11. ^ Kim, S .; Ko, H .; Kim, E .; Ким, Д. Стереоконтролируемый общий синтез панкратистатина. Орг. Lett. 2002, 4, 1343-5.
  12. ^ Галерея изображений: а: TIPDSCl2, имидазол, DMAP, DMF, 24%. б: ДМП, п-ЦОН, ацетон 81%. c: PPh3, DEAD, CH3SO3H, CH2Cl2, от 0 ° C до комнатной температуры. затем NaN3, ДМФ, 60 ° C, 72%. г: TBAF, THF, от 0 ° C до комнатной температуры, 100%. е: SOCl2, Et3N, CH2Cl2, 0 ° C. е: NaIO4, RuCl3, водный CH3CN, 87% (более двух ступеней). г: PPh3, водный ТГФ, от 0 ° C до комнатной температуры, 94%. ч: Et2O, 35,0 ° C, 64%. i: K2CO3, MOMCl, ДМФА, 84%. j: t-BuLi, CeCl3, ультразвук, THF, от -78 ° C до комнатной температуры, 72%. k: BBr3, CH2Cl2, от -78 ° C до 0 ° C, 1 час, затем MeOH, от -78 ° C до 0 ° C, 2 часа, 52%.
  13. ^ Эрнандес, Лукас В .; Поспеч, Йола; Клёкнер, Ульрих; Bingham, Tanner W .; Сарлах, Дэвид (2017-11-08). «Синтез (+) - панкратистатинов посредством каталитической десимметризации бензола». Журнал Американского химического общества. 139 (44): 15656–15659. Дои:10.1021 / jacs.7b10351. ISSN  0002-7863. ЧВК  5960067. PMID  29059521.
  14. ^ Шин, К. Дж .; Moon, H.R .; Джордж, С .; Маркес, В.Э. J. Org. Chem. 2000, 65, 2172.
  15. ^ Winkler, J.D .; Kim, S .; Harrison, S .; Lewin, N.E .; Блумберг, П.М. Варенье. Chem. Soc. 1999, 121, 296.