Окклюдин - Occludin

OCLN
Occludin.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыOCLN, BLCPMG, PPP1R115, окклюдин, PTORCH1
Внешние идентификаторыOMIM: 602876 MGI: 106183 ГомолоГен: 1905 Генные карты: OCLN
Расположение гена (человек)
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человек)[1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение OCLN
Геномное расположение OCLN
Группа5q13.2Начинать69,492,292 бп[1]
Конец69,558,104 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

100506658

18260

Ансамбль

ENSG00000197822
ENSG00000273814

ENSMUSG00000021638

UniProt

Q16625

Q61146

RefSeq (мРНК)

NM_002538
NM_001205254
NM_001205255

NM_008756
NM_001360536
NM_001360537
NM_001360538
NM_001360539

RefSeq (белок)

NP_001192183
NP_001192184
NP_002529

NP_032782
NP_001347465
NP_001347466
NP_001347467
NP_001347468

Расположение (UCSC)Chr 5: 69.49 - 69.56 МбChr 13: 100,5 - 100,55 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Схема плотного примыкания.

Окклюдин является фермент (EC 1.6) который окисляет НАДН[5]. Впервые он был идентифицирован в эпителиальных клетках как интегральный белок плазматической мембраны 65 кДа, локализованный в узкие стыки[6], и вместе с Claudins, и zonula occludens-1 (ZO-1), считалась основным элементом плотного соединенияs. Хотя первоначально было показано, что он регулирует образование, поддержание и функцию плотных контактов, его точный механизм действия оставался неуловимым, и большинство его действий первоначально было приписано конформационным изменениям после его избирательного фосфорилирования.[7], и его окислительно-восстановительная димеризация[8][9] Тем не менее, все больше данных продемонстрировали, что окклюдин присутствует не только в эпителиальных / эндотелиальных клетках, но также в больших количествах обнаруживается в клетках, которые не имеют плотных контактов, но имеют очень активный метаболизм: перициты,[10] нейроны и астроциты,[11] олигодендроциты,[12], дендритные клетки,[13] моноциты / макрофаги[14] лимфоциты,[15] и миокард.[16] Недавняя работа с использованием молекулярного моделирования, подтвержденная биохимическими экспериментами и экспериментами с живыми клетками на человеческих клетках, продемонстрировала, что окклюдин представляет собой НАДН-оксидазу, которая влияет на важные аспекты клеточного метаболизма, такие как поглощение глюкозы, выработка АТФ и экспрессия генов.[17] Кроме того, изменение содержания окклюдина в клетках человека способно влиять на экспрессию переносчиков глюкозы,[17] и активация факторов транскрипции, таких как NFkB, и гистонов, таких как сиртуины, которые в лабораторных условиях показали способность снижать скорость репликации ВИЧ в инфицированных макрофагах человека.[5]

Расположение гена

У человека кодируется OCLN ген[18][19] расположен на длинном (q) плече хромосома 5 в позиции q13.1. Канонический ген имеет длину 65 813 пар оснований, охватывающих пары оснований от 69 492 292 до 69 558 104.[20]. Его продукт состоит из 522 аминокислот.

Белковая структура

Структуру окклюдина можно разбить на 9 домены. Эти домены разделены на две группы. 5 из доменов расположены внутриклеточно и внеклеточно. Эти 5 доменов разделены 4 трансмембранными доменами белка. Девять доменов следующие:

  • N-концевой домен (66 а.о.)
  • трансмембранный домен 1 (23 а.о.)
  • внеклеточная петля 1 (46 а.о.)
  • трансмембранный домен 2 (25 а.о.)
  • внутриклеточная петля (10 а.о.)
  • трансмембранный домен 3 (25 а.о.)
  • внеклеточный домен 2 (48 а.о.)
  • трансмембранный домен 4 (22 а.о.)
  • С-концевой домен (257 а.о.)

Экспериментально показано, что С-концевой домен необходим для правильной сборки барьерной функции плотных контактов.[21] С-конец также взаимодействует с несколькими цитоплазматическими белками соединительной бляшки и взаимодействует с сигнальными молекулами, ответственными за выживание клеток.[22] N-конец окклюдина экспериментально был связан с вовлечением в герметизирующие / барьерные свойства плотных стыков.[22] Считается, что внеклеточные петли участвуют в регуляции парацеллюлярной проницаемости, а вторые внеклеточные петли, как было показано, участвуют в локализации окклюдина в плотном соединении.[22]

Функция

Окклюдин - важный белок, выполняющий функцию плотных контактов. Исследования показали, что окклюдин важен не для сборки плотного соединения, а для его стабильности и барьерной функции. Кроме того, исследования, в которых мыши были лишены экспрессии окклюдина, показали морфологическую стабильность в нескольких эпителиальных тканях, но также обнаружили хроническое воспаление и гиперплазию в эпителии желудка, кальциноз в головном мозге, атрофию яичек, потерю цитоплазматических гранул в клетках прямых протоков слюнной железы. и истончение компактной кости. Фенотипический ответ этих мышей на недостаток окклюдина предполагает, что функция окклюдина сложнее, чем предполагалось, и требует большей работы.[23]

Роль в раке

Окклюдин играет важную роль в поддержании барьерных свойств плотного соединения. Таким образом, мутация или отсутствие окклюдина увеличивает проницаемость эпителия, что является важным барьером для предотвращения метастаз рака. Было показано, что потеря окклюдина или аномальная экспрессия окклюдина вызывают усиление инвазии, снижение адгезии и значительное снижение функции плотного соединения в тканях рака груди. Кроме того, пациенты с метастатическим заболеванием демонстрируют значительно более низкие уровни окклюдина, что свидетельствует о том, что потеря окклюдина и, следовательно, потеря целостности плотного соединения важны для метастатического развития рака груди.[24]

Окклюдин также играет важную роль в апоптозе. С-конец окклюдина важен для приема и передачи сигналов выживания клеток. В стандартных клетках потеря или разрушение окклюдина и других белков плотных контактов приводит к инициации апоптоза через внешние пути.[25] Исследования с участием высоких уровней экспрессии окклюдина в раковых клетках показали, что окклюдин снижает несколько важных свойств пролиферации рака. Присутствие окклюдина снижает инвазивность и подвижность клеток, повышает чувствительность клеток к апоптогенным факторам и снижает онкогенез и метастазирование раковых клеток. В частности, окклюдин оказывает сильное ингибирующее действие на индуцированный Raf1 туморогенез. Тем не менее, точный механизм того, как окклюдин предотвращает прогрессирование рака, не известен, но было показано, что прогрессирование рака связано с потерей окклюдина или заглушением гена OCLN.[26]

Связь с заболеванием

Нарушение регуляции окклюдина является важным аспектом ряда заболеваний. Стратегии предотвращения и / или обратного подавления активности окклюдина могут быть важной терапевтической целью. Считается, что мутация окклюдина является причиной ленточной кальцификации с простой гирацией и полимикрогирией (BLC-PMG). BLC-PMG - аутосомно-рецессивное неврологическое заболевание.


Взаимодействия

Окклюдин показал взаимодействовать с Протеин плотного соединения 2,[27][28][29] ДА1[30] и Протеин плотного соединения 1.[31][32]

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000273814 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000197822, ENSG00000273814 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021638 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Кастро В., Бертран Л., Лютен М., Дабровски С., Ломбарди Дж., Морган Л. и др. (Март 2016 г.). «Окклюдин контролирует транскрипцию ВИЧ в перицитах мозга посредством регуляции активации SIRT-1». Журнал FASEB. 30 (3): 1234–46. Дои:10.1096 / fj.15-277673. ЧВК  4750406. PMID  26601824.
  6. ^ Фурусэ М., Хирасе Т., Ито М., Нагафучи А., Йонемура С., Цукита С., Цукита С. (декабрь 1993 г.). «Окклюдин: новый интегральный мембранный белок, локализующийся в плотных контактах». Журнал клеточной биологии. 123 (6, п. 2): 1777–88. Дои:10.1083 / jcb.123.6.1777. ЧВК  2290891. PMID  8276896.
  7. ^ Blasig IE, Bellmann C, Cording J, Del Vecchio G, Zwanziger D, Huber O, Haseloff RF (сентябрь 2011 г.). «Семейство белков окклюдина: окислительный стресс и восстановительные условия». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 15 (5): 1195–219. Дои:10.1089 / ars.2010.3542. PMID  21235353.
  8. ^ Вальтер Дж. К., Кастро В., Восс М., Гаст К., Рюкерт С., Пионтек Дж., Блазиг И. Е. (ноябрь 2009 г.). «Редокс-чувствительность димеризации окклюдина». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 66 (22): 3655–62. Дои:10.1007 / s00018-009-0150-z. PMID  19756380. S2CID  23090886.
  9. ^ Виллела C, Мануэль V (2011). «Взаимодействие между окклюдином и ZO-1 является редокс-чувствительным». Дои:10.17169 / refubium-12742. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  10. ^ Кастро В., Бертран Л., Лютен М., Дабровски С., Ломбарди Дж., Морган Л. и др. (Март 2016 г.). «Окклюдин контролирует транскрипцию ВИЧ в перицитах мозга посредством регуляции активации SIRT-1». Журнал FASEB. 30 (3): 1234–46. Дои:10.1096 / fj.15-277673. ЧВК  4750406. PMID  26601824.
  11. ^ Bauer H, Stelzhammer W., Fuchs R, Weiger TM, Danninger C, Probst G, Krizbai IA (август 1999). «Астроциты и нейроны экспрессируют in vitro специфичный для плотных контактов белок окклюдин». Экспериментальные исследования клеток. 250 (2): 434–8. Дои:10.1006 / excr.1999.4558. PMID  10413597.
  12. ^ Романитан М.О., Попеску Б.О., Винблад Б., Баженару О.А., Богданович Н. (2007). «Окклюдин чрезмерно экспрессируется при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции». Журнал клеточной и молекулярной медицины. 11 (3): 569–79. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2007.00047.x. ЧВК  3922362. PMID  17635647.
  13. ^ Rescigno M, Rotta G, Valzasina B, Ricciardi-Castagnoli P (декабрь 2001 г.). «Дендритные клетки переносят микробы через монослои эпителия кишечника». Иммунобиология. 204 (5): 572–81. Дои:10.1078/0171-2985-00094. PMID  11846220.
  14. ^ Кастро В., Бертран Л., Лютен М., Дабровски С., Ломбарди Дж., Морган Л. и др. (Март 2016 г.). «Окклюдин контролирует транскрипцию ВИЧ в перицитах мозга посредством регуляции активации SIRT-1». Журнал FASEB. 30 (3): 1234–46. Дои:10.1096 / fj.15-277673. ЧВК  4750406. PMID  26601824.
  15. ^ Александр Дж.С., Дейтон Т., Дэвис С., Хилл С., Джексон Т.Х., Блащук О. и др. (Декабрь 1998 г.). «Активированные Т-лимфоциты экспрессируют окклюдин, компонент плотных контактов». Воспаление. 22 (6): 573–82. Дои:10.1023 / а: 1022310429868. PMID  9824772. S2CID  23713562.
  16. ^ Цю Л., Чен С., Дин Дж, Чжоу Ю., Чжан М. (август 2011 г.). «Влияние электромагнитного импульса на уровни белков, связанных с плотным соединением белков в коре головного мозга, гиппокампе, сердце, легких и семенниках крыс». Биомедицинские и экологические науки. 24 (4): 438–44. Дои:10.3967/0895-3988.2011.04.016. PMID  22108334.
  17. ^ а б Кастро В., Сковронска М., Ломбарди Дж., Хе Дж., Сет Н., Величковска М., Тоборек М. (февраль 2018 г.). «Окклюдин регулирует поглощение глюкозы и производство АТФ в перицитах, влияя на активность AMP-активированной протеинкиназы». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 38 (2): 317–332. Дои:10.1177 / 0271678X17720816. ЧВК  5951017. PMID  28718701.
  18. ^ Андо-Акацука Ю., Сайто М., Хирасе Т., Киши М., Сакакибара А., Ито М. и др. (Апрель 1996 г.). «Межвидовое разнообразие последовательности окклюдина: клонирование кДНК гомологов человека, мыши, собаки и крысы-кенгуру». Журнал клеточной биологии. 133 (1): 43–7. Дои:10.1083 / jcb.133.1.43. ЧВК  2120780. PMID  8601611.
  19. ^ «Энтрез Джин: окклюдин OCLN».
  20. ^ «OCLN occludin [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI».
  21. ^ Чен Ю., Мерцдорф С., Пол Д.Л., Гуденаф Д.А. (август 1997 г.). «COOH-конец окклюдина необходим для барьерной функции плотного соединения у ранних эмбрионов Xenopus». Журнал клеточной биологии. 138 (4): 891–9. Дои:10.1083 / jcb.138.4.891. ЧВК  2138038. PMID  9265654.
  22. ^ а б c Фельдман Дж., Маллин Дж. М., Райан М. П. (апрель 2005 г.). «Окклюдин: структура, функции и регуляция». Расширенные обзоры доставки лекарств. 57 (6): 883–917. Дои:10.1016 / j.addr.2005.01.009. PMID  15820558.
  23. ^ Сайто М., Фурузе М., Сасаки Х., Шульцке Дж. Д., Фромм М., Такано Х. и др. (Декабрь 2000 г.). «Сложный фенотип мышей, лишенных окклюдина, компонента прядей плотного соединения». Молекулярная биология клетки. 11 (12): 4131–42. Дои:10.1091 / mbc.11.12.4131. ЧВК  15062. PMID  11102513.
  24. ^ Мартин Т.А., Мансель Р.Э., Цзян РГ (ноябрь 2010 г.). «Потеря окклюдина приводит к прогрессированию рака груди человека». Международный журнал молекулярной медицины. 26 (5): 723–34. Дои:10.3892 / ijmm_00000519. PMID  20878095.
  25. ^ Биман Н., Уэбб П.Г., Баумгартнер Г.К. (февраль 2012 г.). «Окклюдин необходим для апоптоза, когда взаимодействие клаудин-клаудин нарушено». Смерть и болезнь клеток. 3 (2): e273. Дои:10.1038 / cddis.2012.14. ЧВК  3288343. PMID  22361748.
  26. ^ Осанай М., Мурата М., Нишикиори Н., Чиба Х., Кодзима Т., Савада Н. (сентябрь 2006 г.). «Эпигенетическое подавление окклюдина способствует канцерогенным и метастатическим свойствам раковых клеток посредством модуляции уникальных наборов генов, связанных с апоптозом». Исследования рака. 66 (18): 9125–33. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1864. PMID  16982755.
  27. ^ Пэн Б. Х., Ли Дж. К., Кэмпбелл Г. А. (декабрь 2003 г.). «Образование белкового комплекса in vitro с цитоскелетным доменом окклюдина, идентифицированным с помощью ограниченного протеолиза». Журнал биологической химии. 278 (49): 49644–51. Дои:10.1074 / jbc.M302782200. PMID  14512431. S2CID  33062461.
  28. ^ Ито М., Морита К., Цукита С. (февраль 1999 г.). «Характеристика ZO-2 как члена семейства MAGUK, связанного с плотными, а также адгезивными соединениями со сродством связывания с окклюдином и альфа-катенином». Журнал биологической химии. 274 (9): 5981–6. Дои:10.1074 / jbc.274.9.5981. PMID  10026224. S2CID  20269381.
  29. ^ Витчен Э.С., Хаскинс Дж., Стивенсон Б.Р. (декабрь 1999 г.). «Белковые взаимодействия на плотном стыке. Актин имеет множество партнеров по связыванию, а ZO-1 образует независимые комплексы с ZO-2 и ZO-3». Журнал биологической химии. 274 (49): 35179–85. Дои:10.1074 / jbc.274.49.35179. PMID  10575001. S2CID  23928833.
  30. ^ Чен Й.Х., Лу К., Гуденаф Д.А., Дженсон Б. (апрель 2002 г.). «Нерецепторная тирозинкиназа c-Yes взаимодействует с окклюдином во время образования плотных контактов в эпителиальных клетках почек собак». Молекулярная биология клетки. 13 (4): 1227–37. Дои:10.1091 / mbc.01-08-0423. ЧВК  102264. PMID  11950934.
  31. ^ Фаннинг А.С., Джеймсон Б.Дж., Йезайтис Л.А., Андерсон Дж.М. (ноябрь 1998 г.). «Белок плотных контактов ZO-1 устанавливает связь между трансмембранным белком окклюдином и актиновым цитоскелетом». Журнал биологической химии. 273 (45): 29745–53. Дои:10.1074 / jbc.273.45.29745. PMID  9792688. S2CID  23935899.
  32. ^ Рао Р.К., Басурой С., Рао В.Ю., Карнаки К.Дж., Гупта А. (декабрь 2002 г.). «Фосфорилирование тирозина и диссоциация комплексов окклюдин-ZO-1 и Е-кадгерин-бета-катенин из цитоскелета под действием окислительного стресса». Биохимический журнал. 368 (Pt 2): 471–81. Дои:10.1042 / BJ20011804. ЧВК  1222996. PMID  12169098.

дальнейшее чтение

  • Фурусэ М., Ито М., Хирасе Т., Нагафучи А., Йонемура С., Цукита С., Цукита С. (декабрь 1994 г.). «Прямая связь окклюдина с ZO-1 и его возможное участие в локализации окклюдина в плотных контактах». Журнал клеточной биологии. 127 (6, Пет. 1): 1617–26. Дои:10.1083 / jcb.127.6.1617. ЧВК  2120300. PMID  7798316.
  • Ван Италли С.М., Андерсон Дж. М. (май 1997 г.). «Окклюдин придает адгезию, когда экспрессируется в фибробластах». Журнал клеточной науки. 110 (Pt 9) (9): 1113–21. PMID  9175707.
  • Кимура Й., Сиодзаки Х., Хирао М., Маэно Й., Доки Й., Иноуэ М. и др. (Июль 1997 г.). «Экспрессия окклюдина, белка, связанного с плотными контактами, в пищеварительном тракте человека». Американский журнал патологии. 151 (1): 45–54. ЧВК  1857944. PMID  9212730.
  • Сайто М., Андо-Акацука Ю., Ито М., Фурусэ М., Инадзава Дж., Фудзимото К., Цукита С. (июль 1997 г.). «Окклюдин млекопитающих в эпителиальных клетках: его экспрессия и субклеточное распределение». Европейский журнал клеточной биологии. 73 (3): 222–31. PMID  9243183.
  • Хаскинс Дж., Гу Л., Витчен Э.С., Хиббард Дж., Стивенсон Б.Р. (апрель 1998 г.). «ZO-3, новый член семейства белков MAGUK, обнаруженный в плотном соединении, взаимодействует с ZO-1 и окклюдином». Журнал клеточной биологии. 141 (1): 199–208. Дои:10.1083 / jcb.141.1.199. ЧВК  2132714. PMID  9531559.
  • Цзян WG, Мартин Т.А., Мацумото К., Накамура Т., Мансель Р.Э. (ноябрь 1999 г.). «Фактор роста гепатоцитов / фактор рассеяния снижает экспрессию окклюдина и трансэндотелиального сопротивления (TER) и увеличивает параклеточную проницаемость в эндотелиальных клетках сосудов человека». Журнал клеточной физиологии. 181 (2): 319–29. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-4652 (199911) 181: 2 <319 :: AID-JCP14> 3.0.CO; 2-S. PMID  10497311.
  • Кодзима Т., Савада Н., Чиба Н., Кокай Ю., Ямамото М., Урбан М. и др. (Декабрь 1999 г.). «Индукция плотных контактов в гепатоцитах мышей, трансфицированных коннексином 32 (hCx32) человека: коннексин 32 взаимодействует с окклюдином». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 266 (1): 222–9. Дои:10.1006 / bbrc.1999.1778. PMID  10581193.
  • Burns AR, Bowden RA, MacDonell SD, Walker DC, Odebunmi TO, Donnachie EM, et al. (Январь 2000 г.). «Анализ плотных контактов при трансэндотелиальной миграции нейтрофилов». Журнал клеточной науки. 113 (Pt 1) (1): 45–57. PMID  10591624.
  • Ито М., Фурузе М., Морита К., Кубота К., Сайтоу М., Цукита С. (декабрь 1999 г.). «Прямое связывание трех MAGUK, связанных с плотными контактами, ZO-1, ZO-2 и ZO-3, с концами COOH клаудинов». Журнал клеточной биологии. 147 (6): 1351–63. Дои:10.1083 / jcb.147.6.1351. ЧВК  2168087. PMID  10601346.
  • Сингх У., Ван Италли С.М., Митик Л.Л., Андерсон Дж.М., Макклейн Б.А. (июнь 2000 г.). «Клетки CaCo-2, обработанные энтеротоксином Clostridium perfringens, образуют несколько крупных сложных видов, один из которых содержит белок плотного соединения окклюдин». Журнал биологической химии. 275 (24): 18407–17. Дои:10.1074 / jbc.M001530200. PMID  10749869. S2CID  1240167.
  • Marzioni D, Banita M, Felici A, Paradinas FJ, Newlands E, De Nictolis M и др. (Март 2001 г.). «Экспрессия ZO-1 и окклюдина в нормальной человеческой плаценте и пузырно-пузырчатом виде». Молекулярная репродукция человека. 7 (3): 279–85. Дои:10.1093 / моль · ч / 7.3.279. PMID  11228248.
  • Андреева А.Ю., Краузе Э., Мюллер Э.С., Блазиг И.Е., Утепбергенов Д.И. (октябрь 2001 г.). «Протеинкиназа С регулирует фосфорилирование и клеточную локализацию окклюдина». Журнал биологической химии. 276 (42): 38480–6. Дои:10.1074 / jbc.M104923200. PMID  11502742. S2CID  10856959.
  • Пападопулос М.С., Саадун С., Вудро С.Дж., Дэвис, округ Колумбия, Коста-Мартинс П., Мосс РФ и др. (Октябрь 2001 г.). «Экспрессия окклюдина в микрососудах неопластического и неопухолевого мозга человека». Невропатология и прикладная нейробиология. 27 (5): 384–95. Дои:10.1046 / j.0305-1846.2001.00341.x. PMID  11679090. S2CID  2704639.
  • Шмидт А., Утепбергенов Д.И., Краузе Г., Блазиг И.Е. (ноябрь 2001 г.). «Использование поверхностного плазмонного резонанса для анализа в реальном времени взаимодействия ZO-1 и окклюдина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 288 (5): 1194–9. Дои:10.1006 / bbrc.2001.5914. PMID  11700038.
  • Пумми К., Мальминен М., Ахо Х., Карвонен С.Л., Пелтонен Дж., Пелтонен С. (ноябрь 2001 г.). «Эпидермальные плотные контакты: ZO-1 и окклюдин экспрессируются в зрелой, развивающейся и пораженной коже, а также в дифференцирующихся кератиноцитах in vitro». Журнал следственной дерматологии. 117 (5): 1050–8. Дои:10.1046 / j.0022-202x.2001.01493.x. PMID  11710912.
  • Traweger A, Fang D, Liu YC, Stelzhammer W., Krizbai IA, Fresser F, et al. (Март 2002 г.). «Белок окклюдин, специфичный для плотных контактов, является функциональной мишенью для зуда убиквитин-протеинлигазы Е3». Журнал биологической химии. 277 (12): 10201–8. Дои:10.1074 / jbc.M111384200. PMID  11782481. S2CID  34359119.

внешняя ссылка