Мин Чжуо - Min Zhuo

В этом китайское имя, то фамилия является Чжо.
Мин Чжуо

Мин Чжуо (1964 г.р.) это боль нейробиолог на Университет Торонто в Канаде. Он также является заведующим кафедрой неврологии и психического здоровья Майкла Смита, а также Кафедра исследований Канады в боли и познании и член Королевское общество Канады. Поддерживается Гейдельбергский консорциум боли, Чжоу был приглашенным профессором в Институте фармакологии Гейдельбергского университета в 2017-2018 годах.

Образование

Чжо родился в 1964 году в г. Сяпу. В 16 лет его приняли в Университет науки и технологий Китая в Хэфэй - выпуск 1985 года. Университет Айовы, он получил докторскую степень в лаборатории профессора Джерри Гебхарта. В 1992 году Чжуо присоединился к Эрик Кандел лаборатория в Колумбийский университет где он показал CO-cGMP как ключевой посредник пресинаптического ДП.[1] В 1995 году Чжо провел один год в Ричард Цзянь лаборатория в Стэндфордский Университет. В 1996 году Чжо переехал в Вашингтонский университет в Сент-Луисе и сосредоточился на боль пластичность в спинной мозг и кора. Он показал, что «умные» мыши переносят больше боли,[2] GluN2B и AC1 - новые терапевтические мишени для лечения хронической боли.[3][4] В 2003 году он переехал в Университет Торонто и определил NB001 как селективный ингибитор AC1.[5] Он стал соучредителем двух онлайн-журналов, Молекулярная боль [1] и Молекулярный мозг. В 2009 году он был избран членом Королевского общества Канады.

Исследование

Ранние интересы к боли и иглоукалыванию: Шанхай

Чжуо родился в 1964 году в Сяпу, приморском городке в провинции Фуцзянь, Китай, и вырос в горных деревнях и пейзажах. Он начал рисовать с помощью своей матери и планировал продолжить карьеру в искусстве - возможно, в качестве учителя. Лишь позже в жизни он заинтересовался научной карьерой. В 1980 году его приняли в Университет науки и технологий Китая в Хэфэй, которую он окончил в 1985 году. Оттуда он перешел в Китайская Академия Наук, Шанхайский филиал где его работа была сосредоточена в основном на основном механизме акупунктуры и боли.

Нисходящая модуляция боли: Айова

В 1988 году Чжуо присоединился к лаборатории Джерри Гебхарта в Университет Айовы в качестве приглашенного студента. Затем он поступил в аспирантуру в качестве аспиранта. Используя интегративные фармакологические, электрофизиологические и поведенческие методы, он открыл новую нисходящую модифицирующую модуляцию позвоночника. ноцицептивный трансмиссия от РВМ.[6][7][8][9][10][11] Облегчение нисходящего движения оказывает общее влияние на передачу сенсорных сигналов в позвоночнике, вызывая сенсорные сигналы от кожных и висцеральных органов. Недавние исследования показали, что нисходящая фасилитация, вероятно, активируется или активируется в условиях хронической боли, что дает основные доказательства того, что нисходящая фасилитация помогает облегчить хроническую боль.[12]

LTP и память: Колумбия и Стэнфорд

В 1992 году Чжо окончил Университет Айовы со степенью доктора философии в области медицины. Фармакология. В том же году он присоединился Эрик Кандел лаборатория Колумбийского университета. В это время Чжуо работал над пластичностью гиппокампа и показал, что оксид углерода (CO) вместе с оксидом азота (NO) может служить ретроградным посредником в LTP гиппокампа.[13][14] Вместе с доктором Иньхэ Ху он также обнаружил, что растворимые гуанилил-clcyaes (sGC) и cGMP-зависимая протеинкиназа (PKG) действуют ниже этих диффундирующих мессенджеров.[15] Недавние генетические исследования подтверждают важность PKG в центральной пластичности.[16][17][18] В 1995 году, когда ему предложили работать независимым преподавателем в Вашингтонском университете в Сент-Луисе, Чжуо на один год присоединился к лаборатории Ричарда Цзяня в Стэнфорде. В то время как в Стэнфорде Чжуо освоил технику цельноклеточного патч-зажима и был первым, кто продемонстрировал, что прямое патчение дендритов в изолированных препаратах нейронов гиппокампа. Вместе с Эге Кавалали и Харухико Бито они опубликовали ключевое исследование потенциалзависимых кальциевых каналов в нейрональных дендритах (или называемых дендросомами).[19]

Тихие синапсы в шнуре: Сент-Луис

После окончания докторантуры Чжо в 1996 году открыл собственную лабораторию в Вашингтонском университете в Сент-Луисе. Он решил объединить свои знания о боли и синаптической пластичности памяти гиппокампа и исследовал возможные изменения в спинном роге спинного мозга. При исследовательской помощи г-жи Пинг Ли он идентифицировал молчащие синапсы в заднем роге спинного мозга и предоставил ключевые синаптические механизмы для возможного задействования таких молчаливых ноцицептивных путей в условиях хронической боли.[20][21] Он также обеспечивает синаптический механизм для путей, связанных с G-белком, в облегчении модуляции спинной сенсорной передачи. Он также продемонстрировал, что взаимодействие между рецептором AMPA и белками PDZ имеет решающее значение, и ингибирование такого взаимодействия обеспечивает обезболивающее действие на животных, моделирующих хроническую боль.[22] Он является одним из основателей Центра боли Вашингтонского университета и руководил фундаментальными исследованиями, пока не уехал в Торонто в 2003 году.

От «умных мышей» к хронической боли

Во время работы в Сент-Луисе Чжо сотрудничал над проектом с профессором Госонг Лю из Массачусетский технологический институт и Джо Цзянь из Принстонский университет они сделали открытие, что усиление рецепторов NMDA NR2B в нейронах переднего мозга увеличивает LTP в гиппокампе. Что еще более важно, такое усиление является селективным, поскольку LTD не затрагивается у одних и тех же мышей. Эта работа предоставляет прямые доказательства того, что усиление LTP может повысить способность к обучению.[23] Поскольку NMDA NR2B (GluN2B) регулируется с точки зрения развития, Чжо решил выяснить, есть ли какие-либо эволюционные недостатки в том, чтобы быть «умным». Чжо обнаружил, что экспрессия NR2B приводит к усилению хронической боли.[24] Эти генетические и поведенческие исследования являются первым прямым доказательством того, что рецепторы NMDA в переднем мозге играют важную роль в постоянной боли.

Корковая пластичность как ключевой механизм хронической боли

В 2003 году Чжуо перешел в Университет Торонто в Канаде на должность председателя EJLB-Michael Smith по нейробиологии и психическому здоровью и канадского кафедры исследований (CRC).[25] В Торонто Чжуо решил сосредоточиться на синаптической пластичности передняя поясная кора, ключевой кортикальный регион для боли, и картировал сигнальные пути для LTP и ООО в АКК.[26] Открытие LTP в коре головного мозга, связанной с болью, является прямым доказательством патологического механизма хронической боли, а также связанных с болью эмоциональных расстройств. До этих открытий большинство академических и фармацевтических исследователей при поиске новых методов лечения хронической боли в основном фокусировались на ДРГ и спинном мозге.

Повышение активности кортикального AMPAR и рецептора NMDA NR2B после повреждения нерва

Известно, что повышающая регуляция AMPAR и / или увеличение пресинаптического высвобождения способствует синаптической потенциации и поведенческому обучению, в то время как постсинаптические рецепторы NMDA существенно не затрагиваются. В отличие от обучения и памяти, Чжо обнаружил, что корковые синапсы и цепи претерпевают драматические изменения после того, как периферические органы никогда не травмировались. В дополнение к постсинаптическим AMPAR, Мин обнаружил, что рецепторы NMDA значительно увеличены в ACC, а также в коре островка. Ингибирование рецепторов NMDA NR2B в этих областях мозга оказало значительное обезболивающее действие на животных моделях нейропатической боли.[27][28][29] Предложены механизмы положительной обратной связи на синаптическом и контурном уровнях, чтобы объяснить, почему хроническая боль длится долго и трудно поддается лечению.[30]

AC1 как ключевая мишень для пластичности боли и хронической боли

Между тем в Сент-Луисе и Торонто Чжуо определил, что стимулируемая кальцием аденилатциклаза подтипа 1 является ключевым ферментом для запуска связанного с повреждением LTP в ACC.[31][32] Используя мышей с нокаутом гена, лишенных AC1, он обнаружил, что AC1 имеет решающее значение для ACC LTP (включая LTP в ранней и поздней фазе). В то время как острая болевая реакция является нормальной у мышей с нокаутом AC1, поведенческие реакции на периферическую инъекцию двух воспалительных стимулов, формалина и полного адъюванта Фрейнда, а также на повреждение нерва были уменьшены или отменены. Учитывая, что AC1 сильно экспрессируется в нейронах, включая ACC, Чжуо предположил, что AC1 действует как основная лекарственная мишень для подавления пластичности мозга, связанной с хронической болью.[33] В отличие от других мишеней, LTP гиппокампа, связанные с обучением, а также поведенческое обучение и память не зависят от делеции гена AC1.

Преимущество перевода: NB001 как новый препарат для лечения хронической боли в будущем

Для поиска селективных ингибиторов AC1 Zhuo провел рациональный дизайн лекарств и химический скрининг, и у него есть главный кандидат в ингибитор AC1, NB001, который относительно селективен в отношении AC1 по сравнению с другими изоформами аденилатциклазы. Используя различные поведенческие тесты и исследования токсичности, было обнаружено, что NB001 при внутрибрюшинном или пероральном введении оказывает обезболивающее действие на животных моделях нейропатической боли без каких-либо явных побочных эффектов. Таким образом, исследование показывает, что AC1 может быть продуктивной терапевтической мишенью для лечения нейропатической боли, и описывает новый агент для возможного лечения нейропатической боли.[34]

Почести и награды

  • 2005: Председатель EJLB-CIHR Майкла Смита по неврологии и психическому здоровью
  • 2005: Кафедра Канадских исследований боли и познания, уровень I
  • 2005: Чан Цзян, приглашенный научный сотрудник по нейробиологии
  • 2008: Стипендиат мирового уровня, Сеульский национальный университет
  • 2009: избран в Королевское общество Канады
  • 2012: И награда следователя

Рекомендации

  1. ^ Чжуо М., Смолл С.А., Кандел Э.Р., Хокинс Р.Д. (1993). Оксид азота и окись углерода производят зависимое от активности долгосрочное синаптическое усиление в гиппокампе. Наука 260, 1946-1950 гг.
  2. ^ Вэй Ф., Ван Г.Д., Керчнер Г.А., Ким С.Дж., Сюй Х.М., Чен Ц.Ф., Чжуо М. (2001). Генетическое усиление воспалительной боли сверхэкспрессией NR2B в переднем мозге. Nat Neurosci 4, 164-169.
  3. ^ Вэй Ф., Цю С.С., Ким С.Дж., Маглиа Л., Маас Дж. В., Пинеда В.В., Сюй Х.М., Чен З.Ф., Шторм Д.Р., Маглия Л.Дж., Чжуо М. (2002). Генетическое устранение поведенческой сенсибилизации у мышей, лишенных аденилатциклазы, стимулированной кальмодулином.
  4. ^ Вэй Ф., Цю С.С., Ким С.Дж., Маглиа Л., Маас Дж. В., Пинеда В.В., Сюй Х.М., Чен З.Ф., Шторм Д.Р., Маглия Л.Дж., Чжуо М. (2002). Генетическое устранение поведенческой сенсибилизации у мышей, лишенных аденилатциклазы, стимулированной кальмодулином. Neuron 36, 713-726.
  5. ^ Wang H, Xu H, Wu LJ, Kim SS, Chen T, Koga K, Descalzi G, Gong B, Vadakkan KI, Zhang X, Kaang BK, Zhuo M. (2011) Идентификация ингибитора аденилатциклазы для лечения невропатических и воспалительных боль. Научная трансляционная медицина,; 3 (65): 65ra3 (Комментарий в: Nat Rev Drug Discov. 2011 Mar; 10 (3): 176).
  6. ^ Чжуо М. и Гебхарт Г.Ф. (1990). Характеристика нисходящего ингибирования и облегчения со стороны ядер reticularis gigantocellularis и gigantocellularis pars alpha у крыс. Боль 42, 337-350.
  7. ^ Чжуо М. и Гебхарт Г.Ф. (1992). Характеристика нисходящего облегчения и ингибирования ноцицептивной передачи спинного мозга от ядер reticularis gigantocellularis и gigantocellularis pars alpha у крыс. J. Neurophysiol 67, 1599-1614.
  8. ^ Чжуо М. и Гебхарт Г.Ф. (1997). Двухфазная модуляция спинномозговой ноцицептивной передачи от ядер мозгового шва у крысы. J. Neurophysiol 78, 746-758.
  9. ^ Чжуо М. и Гебхарт Г.Ф. (2002). Облегчение и ослабление висцерального ноцицептивного рефлекса из ростровентрального мозгового вещества у крысы. Гастроэнтерология 122, 1007-1019.
  10. ^ Чжуо М. и Гебхарт Г.Ф. (2002). Модуляция вредной и не вредной спинномозговой механической передачи от медиального рострального слоя у крысы. J Neurophysiol 88, 2928-2941
  11. ^ Чжуо М., Сенгупта Дж. Н., Гебхарт Г. Ф. (2002). Двухфазная модуляция спинномозговой висцеральной ноцицептивной передачи из ростровентрального медиального мозгового вещества у крысы. J. Neurophysiol 87, 2225-2236.
  12. ^ Гебхарт Г.Ф. (2004) Нисходящая модуляция боли. Обзоры неврологии и биоповеденческих исследований 27: 729-737
  13. ^ Чжуо, М., Смолл, С.А., Кандел, Э. Р., и Хокинс, Р. Д. (1993). Оксид азота и окись углерода производят зависимое от активности долгосрочное синаптическое усиление в гиппокампе. Наука 260, 1946-1950.
  14. ^ 3. Чжуо, М., Ху, Ю., Шульц, К., Кандел, Э. Р., и Хокинс, Р. Д. (1994). Роль гуанилилциклазы и цГМФ-зависимой протеинкиназы в долгосрочном потенцировании. Nature 368, 635-639.
  15. ^ Чжо, М., Ху, Ю., Шульц, К., Кандел, Э. Р. и Хокинс, Р. Д. (1994). Роль гуанилилциклазы и цГМФ-зависимой протеинкиназы в долгосрочном потенцировании. Nature 368, 635-639.
  16. ^ Луо К., Гангадхаран В., Бали К.К., Се Р.Г., Агарвал Н., Куреджова М., Таппе-Теодор А., Тегедер И., Фейл С., Левин Г., Полгар Е., Тодд А.Дж., Шлоссманн Дж., Хофманн Ф., Лю Д.Л., Ху С.Дж., Kuner T, Kuner R (2012) Пресинаптически локализованная циклическая GMP-зависимая протеинкиназа 1 является ключевым фактором, определяющим потенцирование позвоночника и гиперчувствительность к боли. PLoS Biol. 10 (3): e1001283
  17. ^ Eguchi K, Nakanishi S, Takagi H, Taoufiq Z, Takahashi T. (2012) Созревание PKG-зависимого ретроградного механизма для экзоэндоцитарного соединения синаптических везикул. Нейрон. 10; 74 (3): 517-29.
  18. ^ Saywell SA, Babiec WE, Neverova NV, Feldman JL (2010) Механизмы, зависимые от протеинкиназы G, модулируют возбудимость подъязычных мотонейронов и долгосрочное облегчение. J. Physiol 588 (22): 4431-9.
  19. ^ Кавалали, Э. Т., Чжуо, М., Бито, Х., и Цзянь, Р. В. (1997). Дендритные каналы Ca2 +, характеризующиеся записями из изолированных дендритных сегментов гиппокампа. Нейрон 18, 651-663.
  20. ^ Ли П. и Чжо М. (1998). Тихие глутаматергические синапсы и ноцицепция в спинном мозге млекопитающих. Nature 393, 695-698.
  21. ^ Чжо М (2000). Тихие глутаматергические синапсы и долгосрочное облегчение в нейронах спинного дорсального рога. Prog Brain Res 129, 101-113 (обзор).
  22. ^ Ли, П., Керчнер, Г. А., Сала, К., Вэй, Ф., Хюттнер, Дж. Э., Шэн, М., и Чжуо, М. (1999). Взаимодействия рецептора AMPA-PDZ в облегчении сенсорных синапсов спинного мозга. Nat Neurosci 2, 972-977.
  23. ^ Тан, Ю. П., Симидзу, Э., Дубе, Г. Р., Рэмпон, К., Керчнер, Г. А., Чжуо, М., Лю, Г., и Цзян, Д. З. (1999). Генетическое улучшение обучения и памяти у мышей. Природа 401, 63-69
  24. ^ Вэй, Ф., Ван, Г. Д., Керчнер, Г. А., Ким, С. Дж., Сюй, Х. М., Чен, З. Ф., и Чжуо, М. (2001). Генетическое усиление воспалительной боли сверхэкспрессией NR2B в переднем мозге. Nat Neurosci 4, 164–169.
  25. ^ [См. «Движение на север»]
  26. ^ Чжо, М. (2008) Кортикальная пластичность и хроническая боль. Тенденции в неврологии, 31: 199-207. (Рассмотрение)
  27. ^ Wu LJ, Toyoda H, Zhao MG, Lee YS, Tang J, Ko SW, Jia YH, Shum FW, Zerbinatti CV, Bu G, Wei F, Xu TL, Muglia LJ, Chen ZF, Auberson YP, Kaang BK, Zhuo M . (2005). Повышенная регуляция рецепторов NMDA NR2B переднего мозга способствует поведенческой сенсибилизации после воспаления. J. Neurosci 25, 11107-11116.
  28. ^ Li XY, Ko HG, Chen T, Descalzi G, Koga K, Wang H, Kim SS, Shang Y, Kwak C, Park SW, Shim J, Lee K, Collingridge GL, Kaang BK, Zhuo M. (2010) Облегчение невропатии гиперчувствительность к боли за счет ингибирования PKMzeta в передней поясной коре головного мозга. Наука 330: 1400-1404.
  29. ^ Qiu S, Chen T, Koga K, Guo YY, Xu H, Song Q, Wang JJ, Descalzi G, Kaang BK, Luo JH, Zhuo M, Zhao MG. (2013) Увеличение количества синаптических рецепторов NMDA в коре островка способствует возникновению нейропатической боли. Научный сигнал 6: ra34
  30. ^ Чжо, М. (2008) Кортикальная пластичность и хроническая боль. Trends in Neurosci, 31: 199-207.
  31. ^ Вэй, Ф., Цю, К.С., Ким, С.Дж., Мулья, Л., Маас, Дж. У., Пинеда, В. В., Сюй, Х.М., Чен, З.Ф., Сторм, Д.Р., Маглия, Л.Дж., и Чжуо, М. (2002) . Генетическое устранение поведенческой сенсибилизации у мышей, лишенных аденилатциклазы, стимулированной кальмодулином. Neuron 36, 713-726.
  32. ^ Liauw J, Wu LJ, Zhuo M (2005). Стимулируемые кальцием аденилатциклазы необходимы для долговременной потенциации в передней поясной коре головного мозга. J Neurophysiol 94, 878-882.
  33. ^ Zhuo, M (2012) AC1 как мишень для лечения хронической боли. Открытие наркотиков сегодня, 17: 573-582.
  34. ^ Wang H, Xu H, Wu LJ, Kim SS, Chen T, Koga K, Descalzi G, Gong B, Vadakkan KI, Zhang X, Kaang BK, Zhuo M. (2011) Идентификация ингибитора аденилатциклазы для лечения невропатических и воспалительных боль. Научная трансляционная медицина,; 3 (65): 65ra3 (Комментарий в: Nat Rev Drug Discov. 2011 Mar; 10 (3): 176).

внешняя ссылка