Анализ согласованных молекулярных пар - Matched molecular pair analysis

Анализ согласованных молекулярных пар (MMPA) - метод в хеминформатика который сравнивает свойства двух молекул, которые различаются только одним химическим превращением, например замещением атома водорода на атом хлора. Такие пары соединений известны как согласованные молекулярные пары (MMP). Поскольку структурная разница между двумя молекулами невелика, любое экспериментально наблюдаемое изменение физических или биологических свойств согласованной пары молекул может быть легче интерпретировано. Этот термин впервые был введен Кенни и Садовски в книге Хемоинформатика в открытии лекарств.[1]

Введение

ММП можно определить как пару молекул, которые отличаются лишь незначительным изменением одной точки (см. Рис. 1). Соответствующие молекулярные пары (ММП) широко используются в медицинская химия для изучения изменений свойств компаунда, включая биологическая активность, токсичность, опасность для окружающей среды и многое другое, что связано с четко определенными структурными изменениями. Одноточечные изменения в парах молекул называют химическим преобразованием или молекулярным преобразованием. Каждая молекулярная пара связана с определенным преобразованием. Пример трансформации - замена одной функциональной группы другой. Более конкретно, молекулярная трансформация может быть определена как замена молекулярного фрагмента, имеющего одну, две или три точки присоединения, другим фрагментом. Полезное Молекулярное преобразование в определенном контексте называется «существенным» преобразованием. Например, преобразование может систематически уменьшать или увеличивать желаемое свойство химических соединений. Преобразования, которые влияют на конкретное свойство / действие в статистически значимом смысле, называются значительными преобразованиями. Преобразование считается значимым, если оно увеличивает значение свойства «чаще», чем уменьшает его, или наоборот. Таким образом, распределение возрастающих и убывающих пар должно значительно отличаться от биномиального («без эффекта») распределения с конкретным p-значением (обычно 0,05).

Рис. 1. Примерные MMP (различия выделены оранжевым):

Значение анализа на основе MMP

Анализ на основе MMP является привлекательным методом для вычислительного анализа, поскольку они могут быть сгенерированы алгоритмически и позволяют связать определенные структурные модификации на уровне пар соединений с изменениями химических свойств, включая биологическую активность.[2][3][4]

Интерпретируемые модели QSAR

MMPA весьма полезен в области количественная взаимосвязь структура – ​​активность (QSAR) моделирование исследований. Одна из проблем моделей QSAR заключается в том, что их трудно интерпретировать химически значимым образом. Хотя простые модели линейной регрессии довольно легко интерпретировать, наиболее эффективные алгоритмы любить нейронные сети, Машина опорных векторов похожи на «черные ящики», которые дают предсказания, которые трудно интерпретировать.[5] Эта проблема подрывает применимость модели QSAR для оказания помощи химикам-медикам в принятии решения. Если предполагается, что соединение будет активным в отношении какого-либо микроорганизма, каковы движущие факторы его активности? Или, если предполагается, что он будет неактивным, как можно модулировать его активность? Природа «черного ящика» модели QSAR не позволяет решить эти важные проблемы. Использование предсказанных MMP позволяет интерпретировать модели и определять, какие MMP были изучены моделью.[6] MMP, которые не были воспроизведены моделью, могли соответствовать экспериментальным ошибкам или недостаткам модели (неподходящие дескрипторы, слишком мало данных и т. Д.).

Анализ ММП (подобранная молекулярная пара) может быть очень полезным для понимания механизма действия. Медицинского химика может заинтересовать, в частности, «обрыв активности». Обрыв активности - это небольшая структурная модификация, которая значительно меняет целевую активность.

Утес активности

Скалы активности - это незначительные структурные модификации, существенно влияющие на свойства молекул. Скалы активности обычно содержат большое количество информации SAR. Потому что небольшие химические изменения в наборе подобных соединений приводят к большим изменениям активности. Оценка обрывов активности требует тщательного рассмотрения критериев сходства и различия в эффективности.[7][8][9]

Типы анализа на основе MMP

Анализы парных молекул (MMPA) можно разделить на два типа: MMPA под наблюдением и без него.

Под наблюдением MMPA

В контролируемом MMPA химические превращения предварительно определены, затем в наборе данных находятся соответствующие согласованные парные соединения и вычисляется изменение конечной точки для каждого преобразования.

Неконтролируемое MMPA

Также известен как автоматические MMPA. А машинное обучение алгоритм используется для поиска всех возможных совпадающих пар в наборе данных в соответствии с набором заранее определенных правил. Это приводит к гораздо большему количеству согласованных пар и уникальных преобразований, которые обычно фильтруются в процессе, чтобы идентифицировать те преобразования, которые соответствуют статистически значимым изменениям в целевом свойстве с разумным количеством согласованных пар.

Соответствующие молекулярные серии

Здесь вместо того, чтобы смотреть на пару молекул, которые различаются только в одной точке, рассматривается серия из более чем 2 молекул, различных в одной точке. Концепция согласования молекулярных рядов была введена Вавером и Баджоратом.[10] Утверждается, что более длинные согласованные серии с большей вероятностью демонстрируют предпочтительную молекулярную трансформацию, в то время как согласованные пары проявляют лишь небольшое предпочтение.[11]

Ограничения

Применение MMPA в больших химических базах данных для оптимизации активности лиганда проблематично, потому что одно и то же структурное преобразование может увеличиваться или уменьшаться или не влиять на эффективность различных соединений в наборе данных. Выбор практически значимого преобразования из набора данных молекул является сложной задачей в MMPA. Более того, эффект конкретной молекулярной трансформации может существенно зависеть от химического контекста трансформации.[12][13]

Помимо этого, MMPA может иметь некоторые ограничения с точки зрения вычислительных ресурсов, особенно при работе с базами данных соединений с большим количеством разрываемых связей. Кроме того, большее количество атомов в переменной части молекулы также приводит к проблемам комбинаторного взрыва. Чтобы справиться с этим, количество разрушаемых связей и количество атомов в переменной части можно использовать для предварительной фильтрации базы данных.

использованная литература

  1. ^ Кенни, Питер В .; Садовски, Йенс (2005). «Глава 11: Изменение структуры в химических базах данных». В Опреа, Тюдор I. (ред.). Хемоинформатика в открытии лекарств. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. стр.271–285.
  2. ^ Гриффен, Эд; Лич, Эндрю G .; Робб, Грэм Р .; Уорнер, Дэниел Дж. (2011). «Подобранные молекулярные пары как инструмент медицинской химии». J. Med. Chem. 54 (22): 7739–50. Дои:10.1021 / jm200452d. PMID  21936582.
  3. ^ Вассерманн, A.M .; Димова, Д .; Iyer P; и другие. (2012). «Успехи вычислительной медицинской химии: парный молекулярный анализ». Исследования в области разработки лекарств. 73 (8): 518–527. Дои:10.1002 / ddr.21045.
  4. ^ Доссеттер, Александр Г .; Гриффен, Эдвард Дж .; Лич, Эндрю Г. (2013). «Анализ пар молекулярных пар в открытии лекарств». Открытие наркотиков сегодня. 18 (15–16): 724–731. Дои:10.1016 / j.drudis.2013.03.003. PMID  23557664.
  5. ^ Камминг и др., Прогнозирующее химическое моделирование для улучшения качества соединений, Nature Reviews Drug Discovery 12, 948–962 (2013)
  6. ^ Сушко, Юрий; Новотарский, Сергей; Кёрнер, Роберт; Фогт, Иоахим; Абдельазиз, Ахмед; Тетько, Игорь В (11.12.2014). «Подходящие пары молекул на основе прогнозов для интерпретации QSAR и помощи в процессе молекулярной оптимизации». Журнал химинформатики. 6 (1): 48. Дои:10.1186 / s13321-014-0048-0. ЧВК  4272757. PMID  25544551.
  7. ^ Штумпфе Д., Баджорат Дж .: Исследование обрывов деятельности в области медицинской химии. J Med Chem. 2012; 55 (7): 2932–2942 [1]
  8. ^ Stumpfe D, Hu Y, Dimova D и др .: Недавний прогресс в понимании скал активности и их полезности в медицинской химии. J Med Chem. 2014; 57 (1): 18–28.[2]
  9. ^ Ху Й., Стампфе Д., Баджорат Дж. Развитие концепции утеса активности [v1; статус ссылки: индексируется, http://f1000r.es/1wf ]. F1000Res. 2013; 2: 199.[3]
  10. ^ Вавер, Матиас; Баджорат, Юрген (2011). «Локальные структурные изменения, глобальные представления данных: отслеживание взаимосвязи графической подструктуры и деятельности». J. Med. Chem. 54 (8): 2944–2951. Дои:10.1021 / jm200026b. PMID  21443196.
  11. ^ О'Бойл, Ноэль М .; Бострем, Йонас; Sayle, Roger A .; Гилл, Адриан (2014). «Использование согласованных молекулярных рядов в качестве инструмента прогнозирования для оптимизации биологической активности». J. Med. Chem. 57 (6): 2704–2713. Дои:10.1021 / jm500022q. ЧВК  3968889. PMID  24601597.
  12. ^ Уорнер, Д. Дж., Бриджлэнд-Тейлор, М. Х., Сефтон, К. Э. и Вуд, Д. Дж. Перспективное предсказание противодействующей активности с помощью анализа пар совпадающих молекул. Мол. Сообщить. 31, 365–368 (2012).
  13. ^ Hajduk, P.J .; Зауэр, Д. (2008). «Статистический анализ влияния обычных химических заместителей на активность лиганда». J. Med. Chem. 51 (3): 553–64. Дои:10.1021 / jm070838y. PMID  18173228.