Цилиндроциклофаны - Cylindrocyclophanes
Цилиндроциклофаны являются классом циклофан, группа ароматный углеводороды состоит из двух бензол кольца объединены в уникальную структуру. Цилиндроциклофаны были первыми циклофанами, обнаруженными в природе, изолированными от видов цианобактерии, и оказались интересной группой соединений для изучения из-за их необычной молекулярной структуры и интригующих биологических возможностей, особенно его цитотоксичность к некоторым линиям раковых клеток.
Источник
До появления цилиндроциклофанов все циклофаны производились синтетическим путем. Однако когда культура цианобактерий Cylindrospermum lichenforme оценивали на противоопухолевую активность, экстракт анализировали на наличие новых соединений, и был обнаружен [7,7] парациклофан. Структура циклофана была определена и был назван цилиндроциклофан А.[1] Родственный класс соединений, ностоциклофаны, был обнаружен во время того же исследования, но у другого вида цианобактерий, Носток линкиа. В более позднем исследовании цитотоксичности цианобактериальных соединений был обнаружен дополнительный родственный класс соединений, карбамидоциклофаны, из вьетнамского вида Носток sp.[2]
Структура
Цилиндроциклофаны представляют собой [7,7] парациклофаны, различающиеся только функциональными группами, присутствующими на C-1, C-14, C-29 и C-33. В настоящее время идентифицировано 16 цилиндроциклофанов: цилиндроциклофаны A - F,[3] А4 - А1, С4 - С1, F4, а АB4.[4]
Цилиндроциклофаны A-F различаются только функциональными группами, присутствующими на C-1 (R1) и C-14 (R3), и единственными присутствующими функциональными группами являются гидроксил (ОН) и ацетокси (OAc) группы. Цилиндроциклофаны А4 - А1, С4 - С1, F4, а АB4 также имеют функциональные группы на C-29 (R4) и C-33 (R2) и отличаются от цилиндроциклофанов A-F главным образом галогенированными функциональными группами. В следующей таблице представлен полный список функциональных групп известных цилиндроциклофанов:
| Цилиндроциклофан | р1 | р2 | р3 | р4 |
|---|---|---|---|---|
| А | ОЙ | ЧАС | ОЙ | ЧАС |
| B | ОЙ | ЧАС | OAc | ЧАС |
| C | ОЙ | ЧАС | ЧАС | ЧАС |
| D | OAc | ЧАС | OAc | ЧАС |
| E | OAc | ЧАС | ЧАС | ЧАС |
| F | ЧАС | ЧАС | ЧАС | ЧАС |
| А4 | ОЙ | CHCl2 | ОЙ | CHCl2 |
| А3 | ОЙ | CH2Cl | ОЙ | CHCl2 |
| А2 | ОЙ | CH3 | ОЙ | CHCl2 |
| А1 | ОЙ | CH3 | ОЙ | CH2Cl |
| C4 | ОЙ | CHCl2 | ЧАС | CHCl2 |
| C3 | ОЙ | CH2Cl | ЧАС | CHCl2 |
| C2 | ОЙ | CH3 | ЧАС | CHCl2 |
| C1 | ОЙ | CH3 | ЧАС | CH2Cl |
| F4 | ЧАС | CHCl2 | ЧАС | CHCl2 |
| АB4 | ОЙ | CHBr2 | ОЙ | CHBr2 |
Цитотоксичность
Когда был обнаружен цилиндроциклофан А, это было во время оценки цианобактерий. Cylindrospermum lichenforme по противоопухолевой активности.[1] Было показано, что Cylindrospermum lichenforme действительно имел умеренную цитотоксичность снова линии опухолевых клеток KB и LoVo, и это было приписано цилиндроциклофану А. Однако эта цитотоксичность не зарезервирована только для опухолевых клеток, что может ограничивать его способность к фармацевтическому развитию.[5] Поскольку, как заявили Bui и др., «Цианобактерии были идентифицированы как один из наиболее многообещающих источников очень сложных натуральные продукты "[2] благодаря их биологической активности было получено больше информации о механизме цитотоксичности цилиндроциклофанов.
Команда из Университета Иллинойс-Чикаго дополнительно изучила цитотоксичность цилиндроциклофанов и определила, что они могут действовать как ингибиторы протеасом., специфически ингибируя протеасому 20S.[4] Поскольку функция протеасома состоит в расщеплении поврежденных или ненужных белков, это чрезвычайно важно для способности клеток продолжать размножаться. Когда протеасома не выполняет свою функцию, апоптоз может привести. Команда из Университета Иллинойс-Чикаго определила, что цилиндроциклофаны A4, А3, а А2 показали наибольшее ингибирование протеасомы, которое они приписали дихлорметильной функциональной группе, присутствующей в R4. Когда изучали цитотоксичность цилиндроциклофанов A, C, F, A был вдвое эффективнее, чем C, что объяснялось его двумя гидроксильными функциональными группами, по сравнению только с одной для C и отсутствием для F. Когда эффективность дихлорметильных и гидроксильных функциональных групп группы были исследованы вместе, было определено, что наиболее эффективное расположение должно иметь дихлорметильную и гидроксильную группы, «смежные» в пространстве друг с другом.
Синтез
Поскольку цилиндроциклофаны обладают такой уникальной структурой и захватывающими биологическими возможностями из-за их цитотоксичности, были предприняты многочисленные попытки создать их синтетическим путем в лаборатории. Одной из первых попыток был полный синтез цилиндроциклофана F, который был осуществлен в 20 стадий с выходом 8,3%.[6] Это, наряду с другими синтезами цилиндроциклофанов, основано на многоступенчатых механизмах реакции, обычно с использованием восстановительного связывания Майерса и Соответствие эфира Ковальски получить начало резорцин фрагменты и Danheiser benzаннулирование для построения ароматических колец с несколькими функциональными группами.[5] После первого полного синтеза цилиндроциклофана F полный синтез цилиндроциклофанов A и F был осуществлен с использованием нового метатезис олефинов каскад димеризации. Для синтеза цилиндроциклофана F это уменьшило количество стадий до 11 и увеличило выход до 22%. Этот процесс также можно было применить для синтеза цилиндроциклофана А в 16-ступенчатой реакции с выходом 8,1%.[7] Значительное увеличение выхода было достигнуто, когда циклодимеризация «голова к хвосту» сочеталась с Реакция Рамберга-Беклунда, что дает выход 71% для A и 74% для F.[8]
Рекомендации
- ^ а б Мур, Брэдли С .; Чен, Цзянь Лу; Паттерсон, Грегори М. Л .; Мур, Ричард Э .; Бринен, Линда С .; Като, Йоко; Кларди, Джон (1990). «[7.7] Парациклофаны из сине-зеленых водорослей». Варенье. Chem. Soc. 112 (10): 4061–4063. Дои:10.1021 / ja00166a066.
- ^ а б Bui, Ha T. N .; Янсен, Рольф; Pham, Hang T. L .; Мундт, Сабина (2007). «Карбамидоциклофаны А-Е, хлорированные парациклофаны с цитотоксической и антибиотической активностью из вьетнамских цианобактерий» Носток sp ". Журнал натуральных продуктов. 70 (4): 499–503. Дои:10.1021 / np060324m.
- ^ Мур, Брэдли С .; Чен, Цзянь-Лу; Паттерсон, Грегори М. Л .; Мур, Ричард Э. (1992). «Структуры цилиндроцифанов а-е». Тетраэдр. 48 (15): 3001–3006. Дои:10.1016 / S0040-4020 (01) 92244-6.
- ^ а б Chlipala, Джордж Э .; Крепкий, Меган; Крунич, Алексей; Lantvit, Daniel D .; Шэнь, Ци; Портер, Кайл; Swanson, Стивен М .; Орьяла, Джимми (2010). «Цилиндроциклофаны с активностью ингибирования протеасомы из Cyanobacterium Носток sp ". Журнал натуральных продуктов. 73 (9): 1529–1537. Дои:10.1021 / np100352e. ЧВК 2964865. PMID 20825206.
- ^ а б Сиска, Сара. Исследование общего синтеза (-) - Цилиндроциклофана F [PDF-документ]. Получено с веб-сайта факультета химии и химической биологии Гарвардского университета: «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2010-07-14. Получено 2013-05-09.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
- ^ Smith, Amos B .; Козьмин, Сергей А .; Паоне, Даниэль В. (1999). «Полный синтез (-) - Цилиндроциклофана F». Варенье. Chem. Soc. 121 (32): 7423–7424. Дои:10.1021 / ja991538b.
- ^ Smith, Amos B .; Адамс, Кристофер М .; Козьмин, Сергей А .; Паоне, Даниэль В. (2001). «Полный синтез (-) - цилиндроциклофанов A и F с использованием обратимой природы реакции перекрестного метатезиса олефинов». Варенье. Chem. Soc. 123 (25): 5925–5937. Дои:10.1021 / ja0106164.
- ^ Nicolaou, K. C .; Сунь, Я-Пин; Корман, Генри; Сарлах, Дэвид (2010). «Асимметричный полный синтез цилиндроциклофанов A и F посредством циклодимеризации и реакции Рамберга-Беклунда». Angewandte Chemie. 49 (34): 5875–5878. Дои:10.1002 / anie.201003500. ЧВК 3014728. PMID 20623817.