Цилиндроциклофаны - Cylindrocyclophanes

Цилиндроциклофаны являются классом циклофан, группа ароматный углеводороды состоит из двух бензол кольца объединены в уникальную структуру. Цилиндроциклофаны были первыми циклофанами, обнаруженными в природе, изолированными от видов цианобактерии, и оказались интересной группой соединений для изучения из-за их необычной молекулярной структуры и интригующих биологических возможностей, особенно его цитотоксичность к некоторым линиям раковых клеток.

Источник

До появления цилиндроциклофанов все циклофаны производились синтетическим путем. Однако когда культура цианобактерий Cylindrospermum lichenforme оценивали на противоопухолевую активность, экстракт анализировали на наличие новых соединений, и был обнаружен [7,7] парациклофан. Структура циклофана была определена и был назван цилиндроциклофан А.[1] Родственный класс соединений, ностоциклофаны, был обнаружен во время того же исследования, но у другого вида цианобактерий, Носток линкиа. В более позднем исследовании цитотоксичности цианобактериальных соединений был обнаружен дополнительный родственный класс соединений, карбамидоциклофаны, из вьетнамского вида Носток sp.[2]

Структура

Базовая структура цилиндроциклофанов

Цилиндроциклофаны представляют собой [7,7] парациклофаны, различающиеся только функциональными группами, присутствующими на C-1, C-14, C-29 и C-33. В настоящее время идентифицировано 16 цилиндроциклофанов: цилиндроциклофаны A - F,[3] А4 - А1, С4 - С1, F4, а АB4.[4]

Цилиндроциклофаны A-F различаются только функциональными группами, присутствующими на C-1 (R1) и C-14 (R3), и единственными присутствующими функциональными группами являются гидроксил (ОН) и ацетокси (OAc) группы. Цилиндроциклофаны А4 - А1, С4 - С1, F4, а АB4 также имеют функциональные группы на C-29 (R4) и C-33 (R2) и отличаются от цилиндроциклофанов A-F главным образом галогенированными функциональными группами. В следующей таблице представлен полный список функциональных групп известных цилиндроциклофанов:

Цилиндроциклофанр1р2р3р4
АОЙЧАСОЙЧАС
BОЙЧАСOAcЧАС
CОЙЧАСЧАСЧАС
DOAcЧАСOAcЧАС
EOAcЧАСЧАСЧАС
FЧАСЧАСЧАСЧАС
А4ОЙCHCl2ОЙCHCl2
А3ОЙCH2ClОЙCHCl2
А2ОЙCH3ОЙCHCl2
А1ОЙCH3ОЙCH2Cl
C4ОЙCHCl2ЧАСCHCl2
C3ОЙCH2ClЧАСCHCl2
C2ОЙCH3ЧАСCHCl2
C1ОЙCH3ЧАСCH2Cl
F4ЧАСCHCl2ЧАСCHCl2
АB4ОЙCHBr2ОЙCHBr2

Цитотоксичность

Когда был обнаружен цилиндроциклофан А, это было во время оценки цианобактерий. Cylindrospermum lichenforme по противоопухолевой активности.[1] Было показано, что Cylindrospermum lichenforme действительно имел умеренную цитотоксичность снова линии опухолевых клеток KB и LoVo, и это было приписано цилиндроциклофану А. Однако эта цитотоксичность не зарезервирована только для опухолевых клеток, что может ограничивать его способность к фармацевтическому развитию.[5] Поскольку, как заявили Bui и др., «Цианобактерии были идентифицированы как один из наиболее многообещающих источников очень сложных натуральные продукты "[2] благодаря их биологической активности было получено больше информации о механизме цитотоксичности цилиндроциклофанов.

Команда из Университета Иллинойс-Чикаго дополнительно изучила цитотоксичность цилиндроциклофанов и определила, что они могут действовать как ингибиторы протеасом., специфически ингибируя протеасому 20S.[4] Поскольку функция протеасома состоит в расщеплении поврежденных или ненужных белков, это чрезвычайно важно для способности клеток продолжать размножаться. Когда протеасома не выполняет свою функцию, апоптоз может привести. Команда из Университета Иллинойс-Чикаго определила, что цилиндроциклофаны A4, А3, а А2 показали наибольшее ингибирование протеасомы, которое они приписали дихлорметильной функциональной группе, присутствующей в R4. Когда изучали цитотоксичность цилиндроциклофанов A, C, F, A был вдвое эффективнее, чем C, что объяснялось его двумя гидроксильными функциональными группами, по сравнению только с одной для C и отсутствием для F. Когда эффективность дихлорметильных и гидроксильных функциональных групп группы были исследованы вместе, было определено, что наиболее эффективное расположение должно иметь дихлорметильную и гидроксильную группы, «смежные» в пространстве друг с другом.

Синтез

Поскольку цилиндроциклофаны обладают такой уникальной структурой и захватывающими биологическими возможностями из-за их цитотоксичности, были предприняты многочисленные попытки создать их синтетическим путем в лаборатории. Одной из первых попыток был полный синтез цилиндроциклофана F, который был осуществлен в 20 стадий с выходом 8,3%.[6] Это, наряду с другими синтезами цилиндроциклофанов, основано на многоступенчатых механизмах реакции, обычно с использованием восстановительного связывания Майерса и Соответствие эфира Ковальски получить начало резорцин фрагменты и Danheiser benzаннулирование для построения ароматических колец с несколькими функциональными группами.[5] После первого полного синтеза цилиндроциклофана F полный синтез цилиндроциклофанов A и F был осуществлен с использованием нового метатезис олефинов каскад димеризации. Для синтеза цилиндроциклофана F это уменьшило количество стадий до 11 и увеличило выход до 22%. Этот процесс также можно было применить для синтеза цилиндроциклофана А в 16-ступенчатой ​​реакции с выходом 8,1%.[7] Значительное увеличение выхода было достигнуто, когда циклодимеризация «голова к хвосту» сочеталась с Реакция Рамберга-Беклунда, что дает выход 71% для A и 74% для F.[8]

Рекомендации

  1. ^ а б Мур, Брэдли С .; Чен, Цзянь Лу; Паттерсон, Грегори М. Л .; Мур, Ричард Э .; Бринен, Линда С .; Като, Йоко; Кларди, Джон (1990). «[7.7] Парациклофаны из сине-зеленых водорослей». Варенье. Chem. Soc. 112 (10): 4061–4063. Дои:10.1021 / ja00166a066.
  2. ^ а б Bui, Ha T. N .; Янсен, Рольф; Pham, Hang T. L .; Мундт, Сабина (2007). «Карбамидоциклофаны А-Е, хлорированные парациклофаны с цитотоксической и антибиотической активностью из вьетнамских цианобактерий» Носток sp ". Журнал натуральных продуктов. 70 (4): 499–503. Дои:10.1021 / np060324m.
  3. ^ Мур, Брэдли С .; Чен, Цзянь-Лу; Паттерсон, Грегори М. Л .; Мур, Ричард Э. (1992). «Структуры цилиндроцифанов а-е». Тетраэдр. 48 (15): 3001–3006. Дои:10.1016 / S0040-4020 (01) 92244-6.
  4. ^ а б Chlipala, Джордж Э .; Крепкий, Меган; Крунич, Алексей; Lantvit, Daniel D .; Шэнь, Ци; Портер, Кайл; Swanson, Стивен М .; Орьяла, Джимми (2010). «Цилиндроциклофаны с активностью ингибирования протеасомы из Cyanobacterium Носток sp ". Журнал натуральных продуктов. 73 (9): 1529–1537. Дои:10.1021 / np100352e. ЧВК  2964865. PMID  20825206.
  5. ^ а б Сиска, Сара. Исследование общего синтеза (-) - Цилиндроциклофана F [PDF-документ]. Получено с веб-сайта факультета химии и химической биологии Гарвардского университета: «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2010-07-14. Получено 2013-05-09.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  6. ^ Smith, Amos B .; Козьмин, Сергей А .; Паоне, Даниэль В. (1999). «Полный синтез (-) - Цилиндроциклофана F». Варенье. Chem. Soc. 121 (32): 7423–7424. Дои:10.1021 / ja991538b.
  7. ^ Smith, Amos B .; Адамс, Кристофер М .; Козьмин, Сергей А .; Паоне, Даниэль В. (2001). «Полный синтез (-) - цилиндроциклофанов A и F с использованием обратимой природы реакции перекрестного метатезиса олефинов». Варенье. Chem. Soc. 123 (25): 5925–5937. Дои:10.1021 / ja0106164.
  8. ^ Nicolaou, K. C .; Сунь, Я-Пин; Корман, Генри; Сарлах, Дэвид (2010). «Асимметричный полный синтез цилиндроциклофанов A и F посредством циклодимеризации и реакции Рамберга-Беклунда». Angewandte Chemie. 49 (34): 5875–5878. Дои:10.1002 / anie.201003500. ЧВК  3014728. PMID  20623817.