Церберин - Cerberin

Церберин
Химическая структура церберина
Имена
Название ИЮПАК
(3β, 5β) -3 - [(2-O-ацетил-6-дезокси-3-O-метил-α-L-глюкопиранозил) окси] -14-гидроксикар-20 (22) -енолид
Другие имена
2'-ацетилнериифолин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
UNII
Свойства
C32ЧАС48О9
Молярная масса576.727 г · моль−1
Температура плавления191 ° С (376 ° F)[1]
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Церберин это тип сердечный гликозид, а стероидный класс, обнаруженный в семенах рода двудольных покрытосеменных Cerbera; включая дерево самоубийств (Cerbera odollam ) и морское манго (Cerbera Manghas ). Этот класс включает дигиталис -подобные агенты, блокаторы каналов что как группа нашла историческое применение в качестве лечения сердечных заболеваний, но которые в более высоких дозах чрезвычайно токсичны; в случае церберина потребление C. odollam приводит к отравлению с тошнотой, рвотой и болями в животе, что часто приводит к смерти. В натуральный продукт был структурно охарактеризован, его токсичность очевидна - он часто используется в качестве преднамеренного человеческого яда в странах третьего мира, а случайные отравления со смертельным исходом происходят в результате того, что люди даже косвенно употребляют агент, - но его потенциально терапевтические фармакологические свойства очень плохо описаны .

Структура и синонимы

Дигитоксигенин, карденолид субструктура церберина, с тетрациклическим массивом полностью углеродных стероидных колец в ее ядре, к которому прикреплен бутенолид -тип, кислородсодержащий лактоновый заместитель.

Церберин, как и все сердечные гликозиды, имеет в своей основе стероидный препарат набор из четырех карбоциклы (кольца цельнокарбоновые). В церберине это стероидный препарат сердечник подключается, во-первых, к отдельной кислородсодержащей лактон кольцо (показано здесь, вверху справа в рамке), а во-вторых, до заместителя сахара (показано в структуре информационного окна, слева от изображения).[2]

Есть два типа сердечные гликозиды в зависимости от характеристик лактон часть. Церберин с его пятичленным кольцом принадлежит к карденолид класс;[2] карденолиды представляют собой стероиды с 23 атомами углерода с метильными группами в положениях 10 и 13 стероидной кольцевой системы, а также добавленные пятичленные бутенолид -тип лактона у С-17.[нужна цитата ]

Многие виды сахаров могут быть присоединены к сердечные гликозиды; в случае церберина это О-ацетилированный производная α-L-Thevetose, который сам является производным от L-глюкоза (6-дезокси-3-О-метил-α-L-глюкопираноза ).[нужна цитата ] Карденолидная субструктура, к которой присоединен сахар, также была независимо охарактеризована и может быть обозначена как дигитоксигенин (см. изображение), следовательно, церберин является синонимом (L-2'-O-ацетилтеветозил) дигитоксигенином. Кроме того, неацетилированная структура была независимо открыта и названа нериифолин, поэтому церберин является синонимом 2'-ацетилнериифолина.[нужна цитата ]

Физические свойства

Церберин растворим в хлороформ, ацетон, и умеренно в воде.[1]

Токсичность

Литература по токсичности церберина, как таковая, остается немногочисленной; Если не указано иное, ниже приводится общая информация о токсичности сердечных гликозидов с акцентом на информацию о карденолидах (т. е. стероидных натуральные продукты несущий то же дигитоксигенин подструктура).

В случае отравления у тех, кто отравлен приемом сердечных гликозидов, в течение часа появляются различные желудочно-кишечные и сердечные симптомы.[нужна цитата ] Что касается церберина, они включают тошноту, рвоту и боль в животе.[3] Судебно-медицинские источники указывают на наличие отравлений сердечным токсином, которые дополнительно включают жжение во рту, диарею, головную боль, расширение зрачков, нерегулярное сердцебиение и сонливость; Чаще всего в конечном итоге следует кома и смерть.[4][5] Нет четкой связи между дозой и смертностью (см. Ниже); смерть часто наступает через 3–6 часов.[3]

Ранее сообщалось, что летальная доза церберина для собак составляет 1,8 мг / кг, а для кошек - 3,1 мг / кг; то есть он очень низкий.[1] Следовательно, съесть сердцевину плода с дерева достаточно, чтобы человек получил смертельную дозу.[нужна цитата ] и потребление сырых листьев соответствующих олеандр вид привел к смерти.

Имеются важные свидетельства как из Cerbera и от родственных видов в отношении смертельных отравлений.[3] Отдельные случаи отравления от Cerbera, Нериум (олеандр) и родственные виды[6] задокументированы, включая прямое и косвенное, а также намеренное и непреднамеренное проглатывание.[3] В одном случае случайного отравления два вегана в Европе, которые собирали пищу и ели дикие растения, умерли после употребления дикого олеандра.[7] В косвенных случаях употребление краба в пищу человеком, если ракообразное ранее употребляло растения, производящие церберин или родственные ему карденолиды, известны также летальные исходы.[8][9]

Ответ человека на сердечные гликозиды в целом часто зависит от ткань, время воздействия и доза.[нужна цитата ] Эти токсины действуют в основном на сердце, напрямую или через нервы. Уабаин и дигоксин имеют период полураспада около 20 и 40 часов соответственно,[нужна цитата ] следовательно, для этих агентов требуется несколько дней с постоянной дозировкой, прежде чем будет достигнута стабильная концентрация в тканях.[сомнительный – обсудить][нужна цитата ] Концентрация кардиоактивного агента в устойчивом состоянии называется терапевтической концентрацией в плазме; для дигоксина это значение в нг / мл выражается однозначными цифрами.[нужна цитата ] При превышении этого значения доза может быть токсичной или опасной для жизни.[нужна цитата ] Из-за длительного периода полураспада сердечные гликозиды может пройти несколько дней, прежде чем концентрация в плазме снизится до безопасного уровня.[нужна цитата ] В терапевтический индекс сердечных гликозидов ≈2;[нужна цитата ] это довольно узкое значение, указывающее на то, что для того, чтобы соединение было токсичным, требуется лишь небольшая доза.[10]

Есть сообщения о том, что лечение ионами калия может использоваться для противодействия токсическим эффектам церберина,[нужна цитата ] также может применяться промывание желудка.[нужна цитата ] Даже в этом случае случаи прямого и косвенного отравления часто заканчиваются смертельным исходом, даже если природа и источник токсина устанавливаются быстро.[8][9]

Метаболизм

О метаболизме церберина известно очень мало. Для связанных дигоксин, еще один сердечный гликозид, его большая часть в неизмененном виде выводится почками (60–80%), а оставшаяся часть метаболизируется в печени.[нужна цитата ] В период полураспада для дигоксин составляет 36–48 часов для людей с нормальной функцией почек и до 6 дней для людей с нарушенной функцией почек.[нужна цитата ] Это делает функцию почек важным фактором токсичность из дигоксин и, возможно, для церберина тоже.[11]

Механизм действия

Официальных современных опубликованных сведений о механизме действия церберина очень мало.

Церберин, как сердечный гликозид, связывается и ингибирует клеточный Na+/ К+ -АТФаза, потому что она связывается с альфа-субъединицей фермента. Это каталитический фрагмент. Также есть бета- и FXYD-блоки. Эти две субъединицы влияют на сродство церберина к Na+/ К+ -ATPase. Экспрессия бета- и FXYD-субъединиц тканеспецифична. Из-за этого церберин будет по-разному воздействовать на разные ткани. Когда церберин связывается с Na+/ К+-АТФаза изменяется конформация фермента. Это приведет к активации преобразование сигнала пути в клетке.[2] Подробное описание эффектов церберина в клетке приведено ниже.

Na+/ К+-ATPase насос

Na+/ К+-АТФаза - это система переноса ионов натрия и калия, которая требует энергии. Он часто используется во многих типах сотовых систем. С помощью этого насоса ионы натрия выходят из клетки, а ионы калия попадают в клетку (3: 2). Во время транспорта этих ионов фермент претерпевает несколько изменений конформации. Включая фосфорилирование и дефосфорилирование шаг.[12]

Транспорт Na+ и K+ важен для выживания клеток. Сердечные гликозиды, такие как церберин, изменяют перенос ионов против их градиента. Церберин способен связываться с внеклеточной частью Na+/ К+-ATPase насос и может заблокировать дефосфорилирование шаг. Из-за этого ингибирования невозможно транспортировать натрий и калий через мембрану, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации Na.+.

Na+/ Ca2+-обменник

Накопление внутриклеточных ионов натрия вызывает увеличение внутриклеточного кальция. Это связано с тем, что снижается активность кальциево-натриевого обменного насоса. Насос для кальциево-натриевого обмена обменивает Ca2+ и Na+ без использования энергии.[13] Этот обменник необходим для сохранения натрия и кальция. гомеостаз. Точный механизм, по которому работает этот обменник, неясен. Известно, что кальций и натрий могут двигаться в любом направлении через мембрану мышечных клеток. Также известно, что три иона натрия обмениваются на каждый кальций и что увеличение внутриклеточной концентрации натрия посредством этого механизма обмена приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция. По мере увеличения внутриклеточного натрия градиент концентрации, перемещающий натрий в клетку через обменник, уменьшается. В результате активность обменника снижается, что снижает перемещение кальция из клетки.[нужна цитата ]

Таким образом, ингибируя Na+/ К+-АТФаза, сердечные гликозиды вызывают повышение внутриклеточной концентрации натрия. Это приводит к накоплению внутриклеточного кальция через Na+/ Ca2+-система обмена со следующими эффектами:

  • В сердце повышенный уровень внутриклеточного кальция вызывает высвобождение большего количества кальция, тем самым делая больше кальция доступным для связывания тропонин-C, который увеличивает сократимость (инотропию).
  • Подавление Na+/ К+-АТФаза в гладких мышцах сосудов вызывает деполяризацию, которая вызывает сокращение мышц.[нужна цитата ]

Конформационное изменение Na+/ К+-АТФаза играет не только роль в сокращении мышц, но также в росте клеток, подвижности клеток и апоптоз. Из-за разрушения церберина специфические вторые посланники можно активировать. После каскада клеточных взаимодействий ядерные факторы транскрипции связываются с ДНК и будут производиться новые ферменты. Эти ферменты могут, например, играть роль в распространение клеток.[2][требуется подписка]

Эффективность

Официальной современной опубликованной информации о фармакологическом действии церберина очень мало. Один первичный источник сообщает, что его прием приводит к ЭКГ (ЭКГ) изменения, такие как различные типы брадикардия (например., синусовая брадикардия ), АВ диссоциация и узловые ритмы; Вторая степень синоатриальная блокада и узловой ритм.[3]

В случае использования дигиталиса Депрессия ST или Зубец Т инверсия может происходить без указания токсичности; Однако, PR интервал пролонгация указывает на токсичность.[14]

Терапевтическое использование

Основная статья: Дигиталис § Сердечный

Четко установленных терапевтических применений указанного в заголовке соединения церберина не существует. Дигиталис соединения, родственные сердечные гликозиды, действуют через ингибирование Na + / K + -АТФаза -насос,[2][требуется подписка] и широко использовались для лечения хронических сердечная недостаточность и аритмии; хотя доступны более новые и более эффективные методы лечения сердечной недостаточности, дигиталис соединения все еще используются.[нужна цитата ] Немного сердечные гликозиды было показано, что антипролиферативный и апоптотические эффекты, и поэтому представляют интерес как потенциальные агенты в рак химиотерапия;[2][требуется подписка] На сегодняшний день имеется единственное сообщение о возможной антипролиферативной активности церберина.[15][16]

дальнейшее чтение

  • Carlier, J .; Guitton, J .; Bévalot, F .; Fanton, L .; Гайяр Ю. (2014). «Основные токсичные гликозидные стероиды в семенах Cerbera manghas L.: идентификация церберина, нериифолина, тангинина и деацетилтангинина с помощью UHPLC-HRMS / MS, количественная оценка с помощью UHPLC-PDA-MS». J. Chromatogr. B. 962: 1–8. Дои:10.1016 / j.jchromb.2014.05.014. PMID  24878878.
  • Cheenpracha, S .; Каралай, С .; Rat-A-Pa, Y .; Ponglimanont, C .; Чантрапромма, К. (2004). «Новый цитотоксический карденолидный гликозид из семян Cerbera manghas». Chem. Pharm. Бык. (Токио). 52 (8): 1023–1025. Дои:10.1248 / cpb.52.1023. PMID  15305009.

использованная литература

  1. ^ а б c Чопра Р.Н. & IC. Chopra, 1933 [Третье переиздание, 2006], «Коренные наркотики Индии», стр. 316-318, Калькутта, Индия: Academic Publishers, ISBN  818508680X, увидеть [1], по состоянию на 18 июня 2015 г.
  2. ^ а б c d е ж Prassas, I .; Диамандис, Э. П. (2008). «Роман терапевтического применения сердечных гликозидов». Обзоры природы Drug Discovery. 7 (11): 926–930. Дои:10.1038 / nrd2682. PMID  18948999.
  3. ^ а б c d е Gaillarda, Y .; Кришнамуртиб, А .; Бевало, Ф. (12 августа 2004 г.). "Cerbera odollam: «дерево самоубийств» и причина смерти в штате Керала, Индия ». Журнал этнофармакологии. 95 (2–3): 123–126. Дои:10.1016 / j.jep.2004.08.004. PMID  15507323.
  4. ^ Нагешкумар Г. Рао, 1999 г., Учебник судебной медицины и токсикологии, стр. 425-434, Нью-Дели, DL, IND: Jaypee Brothers Medical Publishers, ISBN  8171797350, увидеть [2], по состоянию на 22 июня 2015 г.
  5. ^ Кришан Видж, 1999, «Сердечные яды (гл. 42)», в Учебник судебной медицины и токсикологии: принципы и практика, 5-е изд., Стр. 529-530, Гургаон, HR, IND: Elsevier India, ISBN  8131226840, увидеть [3], по состоянию на 22 июня 2015 г.
  6. ^ Члены семьи Apocynaceae содержащие сердечные гликозиды, включают виды Акокантера, Apocynum, Cerbera, Нериум, Thevetia, и Строфант.
  7. ^ Папи, Луиджи; Лучани, Алессандро Басси; Форни, Дэвид; Джузиани, Марио (2012). «Неожиданное двойное смертельное отравление олеандром». Американский журнал судебной медицины и патологии. 33 (1): 93–97. Дои:10.1097 / PAF.0b013e31822d33d4. PMID  21926903.
  8. ^ а б Maillaud, C .; Lefebvre, S .; Sebat, C .; Barguil, Y .; Cabalion, P .; Cheze, M .; Hnawia, E .; Нур, М .; Дюран, Ф. (2010). «Двойное смертельное отравление кокосовым крабом (Birgus Latro L.)». Токсикон. 55 (1): 81–86. Дои:10.1016 / j.toxicon.2009.06.034. PMID  19591858.
  9. ^ а б Maillaud, C .; Barguil, Y .; Микульский, М .; Cheze, M .; Pivert, C .; Deveaux, M .; Лапостолле, Ф. (2012). «Первое успешное лечебное использование дигоксин-специфических фрагментов Fab-антител при отравлении опасного для жизни кокосового краба (Birgus Latro L.)». Токсикон. 60 (6): 1013–017. Дои:10.1016 / j.toxicon.2012.06.017.
  10. ^ Беккер, Д. (2007). «Медикаментозная терапия в стоматологической практике: общие принципы. Часть 2 - фармакодинамические соображения». Прогресс анестезии. 54 (1): 19–24. Дои:10.2344 / 0003-3006 (2007) 54 [19: DTIDPG] 2.0.CO; 2. ЧВК  1821133. PMID  17352523.[нужен лучший источник ]
  11. ^ Тимбрелл, Дж. А. (2009). Принципы биохимической токсикологии.[страница нужна ]
  12. ^ Годфрейнд, Т. (1984). «Механизм действия сердечных гликозидов». Европейский журнал сердца. 5 Дополнение F: 303–308. Дои:10.1093 / eurheartj / 5.suppl_f.303. PMID  6099806.
  13. ^ Fozzard, H.A .; Листов, М. Ф. (1985). «Клеточный механизм действия сердечных гликозидов». Журнал Американского колледжа кардиологии. 5 (5 Дополнение A): 10A – 15A. Дои:10.1016 / s0735-1097 (85) 80458-7. PMID  2580874.
  14. ^ Деринг В., Кениг Е., Штурм В. (1977). «Дигиталисинтоксикация: Wertigkeit klinischer und electrokardiographischer Befunde im Vergleich zur Digoxinkonzentration im Serum. 1. Teil: Patienten mit Digitalisinduzierten Rhythmusstörungen» [Дигиталисная интоксикация: специфичность и значение сердечных и экстракардиальных симптомов. Часть I: Пациенты с дигиталис -индуцированный аритмии (авторский перевод)]. Zeitschrift für Kardiologie (на немецком). 66 (3): 121–128. PMID  857452.
  15. ^ Laphookhieo, S .; Cheenpracha, S .; Каралай, С .; Чантрапромма, С .; Rat-a-Pa, T .; Ponglimanont, C .; Чантрапромма, К. (2004). «Цитотоксический карденолидный гликозид из семян Cerbera odollam». Фитохимия. 65: 507–510. Дои:10.1016 / j.phytochem.2003.10.019.
  16. ^ Newman, R.A .; Ян, П .; Pawlus, A.D .; Блок, К. И. (2008). «Сердечные гликозиды как новые противораковые терапевтические агенты». Молекулярные вмешательства. 8 (1): 36–49. Дои:10.1124 / миль 8.1.8. PMID  18332483.