Cdc14 - Cdc14

Cdc14 и Cdc14 являются геном и его белковым продуктом соответственно.[1] Cdc14 встречается у большинства эукариот. Cdc14 был определен Hartwell в его знаменитом скрининге локусов, контролирующих клеточный цикл Saccharomyces cerevisiae.[1] Позднее было показано, что Cdc14 кодирует белок фосфатаза. Cdc14 обладает двойной специфичностью, что означает, что он обладает серин / треониновой и тирозин-направленной активностью. Сообщается о предпочтении серинов после пролина.[2] Многие ранние исследования, особенно на почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae, показали, что белок играет ключевую роль в регуляции позднего митотический процессы.[3] Однако более поздние исследования ряда систем показывают, что его клеточная функция более сложна.

Клеточная функция

У Saccharomyces cerevisiae, видов, у которых активность Cdc14 изучена лучше всего, активность Cdc14 (ScCdc14) приводит к выходу из митоза путем дефосфорилирования мишеней Cdk1, хорошо изученная циклин-зависимая протеинкиназа.[4] Cdc14 противодействует Cdk1, стимулируя протеолиз его партнера циклина (циклина B) посредством дефосфорилирования Cdh1, регулятора комплекс, способствующий анафазе. Cdc14 также дефосфорилирует Swi5 для усиления транскрипции Sic1, ингибитора Cdk1.[3]

Эта "простая" модель выхода из митоза усложняется, поскольку дополнительные роли в митозе приписываются ScCdc14.[3][5] Они включали стабилизацию веретена и регуляцию цитокинеза и сегрегацию рДНК / теломер. В соответствии с такими множественными ролями, ScCdc14, как было обнаружено, связывает несколько белков, которые регулируют клеточный цикл и репликацию ДНК, или которые связаны со веретеном или кинетохорой.[6][7][8]

Работа с другими дрожжами еще больше усложнила понимание роли Cdc14. Мутанты в ортологе деления Schizosaccharomyces pombe выходят из митоза нормально (в отличие от S. cerevisiae), но изменяются при перегородке и цитокинезе.[9] Кроме того, хотя белок регулирует ортолог Cdk1 S. pombe, это происходит посредством процесса, в отличие от S. cerevisiae; он не дефосфорилирует ортологи Sic1 или Cdh1, но способствует инактивации Cdc2 посредством подавления фосфатазы Cdc25.[10] Cdc14 Candida albicans также участвует в септации и цитокинезе, но не в митотическом выходе.[9]

Исследования Cdc14 в животных системах еще больше запутали историю Cdc14. Животные имеют до трех расходящихся генов Cdc14 с несколькими вариантами сплайсинга, которые, по-видимому, различаются по функциям и местоположению. Кроме того, несколько важных исследований дали противоречивые результаты. Нематода Caenorhabditis elegans образует один Cdc14 (CeCdc14), который локализуется в веретене и центросомах в митозе и в цитоплазме в интерфазе. Одно исследование РНКи с CeCdc14 вызывало дефекты цитокинеза, что согласуется с аналогичной работой в Xenopus laevis.[11][12] Однако второе исследование РНКи не показало никаких дефектов, и было высказано предположение, что в первом эксперименте использовалось слишком много олигонуклеотидов, которые вызывали нецелевые эффекты.[13][14] Противоречивые данные существуют также с человеческим Cdc14. В отличие от CeCdc14, hCdc14A не центросомен в митозе, но является цитоплазматическим и центросомным во время интерфазы.[15] В одном исследовании было показано, что HCdc14B является главным образом ядрышковым, как ScCdc14 (но в отличие от CeCdc14), но другие обнаружили hCdc14B на ядерных филаментах и ​​веретене. [16][17][18]

В то время как истощение РНКи hCdc14A и hCdc14B привело к дефектам дупликации центриолей, прогрессии клеточного цикла и выходу из митоза, клетки, удаленные для генов, не показали дефектов роста или митоза, и аналогичное нарушение дефекта клеточного цикла было также показано у культивируемых людей. клетки с использованием условных нокаутов hCdc14A и hCdc14B.[15][19] Наконец, у цыплят нокаутные линии полностью лишены дефектов в развитии клеточного цикла, митотическом входе или выходе, цитокинезе или поведении центросом.[15][19] Есть свидетельства того, что Cdc14 может участвовать в контрольной точке повреждения ДНК.[20]

Новая роль Cdc14 у эукариот была предложена исследованиями Phytophthora infestans, эукариотический микроб, наиболее известный как причина Великий голод Ирландии. Примечательно, что хотя все упомянутые выше виды являются относительно близкими таксономическими родственниками (в группе Fungi / Metazoa), P. infestans имеет отличную эволюционную историю; он классифицируется как оомицет и является членом Королевства Stramenopila ( Гетероконц на некоторых схемах) вместе с диатомовыми водорослями и бурыми водорослями. Единственный ген Cdc14 P. infestans (PiCdc14) экспрессируется отдельно от генов грибов и многоклеточных; вместо того, чтобы транскрибироваться на протяжении всего клеточного цикла и посттрансляционно регулироваться, PiCdc14 находится под строгим транскрипционным контролем и не экспрессируется в гифах, где происходит большая часть митозов. Вместо этого PiCdc14 производится во время образования бесполых спор, в том числе его раздвоенных зооспоры.[21] Обнаружено, что PiCdc14 накапливается возле базальных тел, у основания жгутиков.[22] В свете различной роли Cdc14 у грибов и животных было высказано предположение, что данные P. infestans предполагают, что наследственная роль Cdc14 связана со стадией жгутиков эукариот.[22] Дополнительные данные в поддержку этой теории были позже получены из исследований на рыбках данио, где было обнаружено, что их белки Cdc14 локализуются в базальном теле и играют роль в формировании ресничек, которые являются короткими формами жгутиков.[23]

Cdc14 также участвует в регуляции ключевых этапов мейоза у почкующихся дрожжей. Cdc55, регуляторная субъединица протеинфосфатазы 2 (PP2A), изолирует Cdc14 в ядрышке на ранней стадии мейоза. Секвестрация Cdc14 необходима для сборки веретена мейоза I. Хотя секвестрация Cdc14 на ранней стадии не важна для разделения хромосом.[24] Комплекс белков FEAR (Cdc Fourteen Early Anaphase Release), SLK19 и SPO12 регулирует высвобождение Cdc14.[25] Высвобождение Cdc14 из ядрышка приводит к инактивации cdk1 и, в конечном итоге, к разборке веретена во время анафазы мейоза I. Клетки, лишенные Cdc14 или SLK19 и SPO12, имеют аномальный мейоз. Во время мейоза у них бывает только одно деление. Хромосомы также расщепляются ненормально. Аномалия возникает из-за задержки расщепления веретена во время анафазы I. Однако сегрегация хромосом продолжается, и обе фазы мейотической сегрегации имеют место при длительном веретене мейоза I. Cdc14 вместе с SPO12 и SLK19 играют критическую роль в обеспечении того, чтобы две фазы хромосомной сегрегации происходили последовательно во время мейоза.[26]

Распространение Cdc14 в процессе эволюции

Cdc14 широко распространен и встречается в большинстве царств эукариот. Однако, согласно поискам секвенированных геномов, он обнаружен не у всех видов. Один или несколько генов Cdc14 обнаружены у альвеол, животных, грибов, трипаносом и низших растений.[22] Однако гены Cdc14, по-видимому, были потеряны в некоторых линиях, включая высшие растения, родофиты и слизистые плесени. Существует довольно тесная положительная корреляция между присутствием Cdc14 у вида и тем, производит ли этот вид жгутики или же реснички.[22] Это может быть связано с наследственной ролью Cdc14. Появились ли первыми во время эволюции заякоренные жгутиками базальные тельца или центриоли, участвующие в митозе, обсуждается, но одна теория состоит в том, что жгутики эволюционировали первыми как органеллы подвижности и чувствительности, а базальное тельце позже было задействовано в митотической роли.[27][28] Функция Cdc14 может адаптироваться к различным функциям во время эволюции этих органелл.

Цели

Большая часть информации о биохимической функции Cdc14 получена из исследований S. cerevisiae. У этого вида одной из важных мишеней является Cdh1 / Hct1. Cdh1 связывается с APC и приводит к активности APC (комплекс, способствующий анафазе);[29] активированный APC является ключевым фактором выхода из митоза. Кроме того, Cdc14 дефосфорилирует стехиометрический ингибитор митотических циклинов, Sic1, стабилизирующий белок Sic1. Активность Cdc14 также приводит к стабилизации фактора транскрипции Swi5, что приводит к усилению транскрипции Sic1. Возможно, что Cdc14 действует как фосфатаза на все мишени Clb-Cdk1, действуя, чтобы обратить действие митотических циклинов.

Цели Cdc14, по-видимому, весьма разнообразны. Дрожжевые двугибридные методы и методы аффинного захвата идентифицировали многие белки, которые потенциально взаимодействуют с ScCdc14, включая те, которые, как известно, регулируют клеточный цикл и репликацию ДНК, или которые связаны с веретеном или кинетохорой.[6][7][8] Cdc14 также, по-видимому, ингибирует РНК-полимеразу I, что способствует полному разъединению хромосом за счет устранения транскриптов рибосомной РНК (рРНК), которые в противном случае блокировали бы связывание конденсина с рДНК.[30]

Регулирование

У S. cerevisiae Cdc14 регулируется его конкурентным ингибитором Cfi / Net1, который локализует Cdc14 в ядрышке.[31] Во время анафазы Cdc14 «не заключен в клетку» и распространяется на остальную часть клетки. Две сети опосредуют высвобождение Cdc14 из ядрышка: FEAR (Четырнадцатое раннее анафазное высвобождение CDC) и MEN (сеть митотического выхода); в то время как эти сети являются сложными, считается, что эти сети приводят к фосфорилированию Cfi / Net1 и / или Cdc14, что приводит к диссоциации комплекса. Известно, что у S. pombe фосфорилирование ортолога Cdc14 с помощью Cdk1 непосредственно ингибирует каталитическую активность фосфатазы.[32]

Рекомендации

  1. ^ а б Hartwell, LH; Кулотти, Дж; Pringle, JR; Рид, Б. Дж. (1974). «Генетический контроль цикла деления клеток у дрожжей». Наука. 183 (4120): 46–51. Bibcode:1974Наука ... 183 ... 46H. Дои:10.1126 / science.183.4120.46. PMID  4587263.
  2. ^ Серый, CH; Хорошо, ВМ; Тонкс, НК; Барфорд, Д. (2003). «В структуре белка клеточного цикла Cdc14 обнаружена пролин-направленная протеинфосфатаза». EMBO J. 22 (14): 3524–3535. Дои:10.1093 / emboj / cdg348. ЧВК  165618. PMID  12853468.
  3. ^ а б c Стегмайер Ф, Амон А (2004). «Завершающий митоз: функции фосфатазы Cdc14 и ее регуляция». Анну. Преподобный Жене. 38: 203–32. Дои:10.1146 / annurev.genet.38.072902.093051. PMID  15568976.
  4. ^ McCollum, D; Гулд, К.Л. (2001). «Время - это все: регуляция митотического выхода и цитокинеза с помощью MEN и SIN». Тенденции Cell Biol. 11 (2): 89–95. Дои:10.1016 / s0962-8924 (00) 01901-2. PMID  11166217.
  5. ^ Хигучи, Т; Ульманн, Ф (2005). «Стабилизация динамики микротрубочек в начале анафазы способствует сегрегации хромосом». Природа. 433 (7022): 171–176. Bibcode:2005Натура.433..171H. Дои:10.1038 / природа03240. ЧВК  2586334. PMID  15650742.
  6. ^ а б Breitkreutz, A; Чой, H; Шаром-младший; Буше, L; Недува, В; Ларсен, В; Лин, З.Ы .; Breitkreutz, BJ; Старк, C; Лю, G; Ан, Дж; Дьюар-Дарч, Д; Reguly, T; Тан, X; Алмейда, Р. Цинь, З.С. Поусон, Т; Gingras, AC; Несвижский, AI; Тайерс, М (2010). «Глобальная сеть взаимодействия протеинкиназ и фосфатаз в дрожжах». Наука. 328 (5981): 1043–1046. Bibcode:2010Sci ... 328.1043B. Дои:10.1126 / science.1176495. ЧВК  3983991. PMID  20489023.
  7. ^ а б Хо, Y; Грюлер, А; Хайльбут, А; Bader, GD; Мур, L; Адамс, S-L; Миллар, А; Тейлор, П; Bennett, K; Бутилье, К; Ян, Л; Wolting, C; Дональдсон, я; Шандорф, S; Shewnarane, J; Во, М; Таггарт, Дж; Goudreault, M; Мускат, B; Альфарано, К; Дьюар, Д; Lin, Z; Михаликова, К; Виллемс, Арканзас; Сасси, H; Нильсен, Пенсильвания; Расмуссен, KJ; Андерсен, младший; Johansen, LE; Hansen, LH; Jespersen, H; Подтелейников А; Nielsen, E; Кроуфорд, Дж; Поульсен, В; Соренсен, Б.Д .; Matthiesen, J; Хендриксон, RC; Глисон, Ф; Поусон, Т; Моран, MF; Durocher, D; Манн, М; Hogue, CWV; Фигейз, D; Тайерс, М (2002). «Систематическая идентификация белковых комплексов в Saccharomyces cerevisiae с помощью масс-спектрометрии». Природа. 415 (6868): 180–183. Bibcode:2002Натура.415..180Х. Дои:10.1038 / 415180a. PMID  11805837.
  8. ^ а б Визинтин, Р; Hwang, ES; Амон, А (1999). «Cfi1 предотвращает преждевременный выход из митоза, закрепляя фосфатазу Cdc14 в ядрышке». Природа. 398 (6730): 818–823. Bibcode:1999Натура.398..818В. Дои:10.1038/19775. PMID  10235265.
  9. ^ а б Cueille, N; Салимова, Э; Эстебан, В .; Бланко, М; Морено, S; Буэно, А; Симанис, V (2001). «Flp1, ортолог делящихся дрожжей гена CDC14 S. cerevisiae, не требуется для деградации циклина или стабилизации Rum1p в конце митоза». Журнал клеточной науки. 114: 2649–2664.
  10. ^ Вулф, BA; Гулд, KL (2004). «Делящаяся дрожжевая фосфатаза Clp1p влияет на переход G2 / M и выход из митоза посредством инактивации Cdc25p». EMBO J. 23 (4): 919–929. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600103. ЧВК  381010. PMID  14765109.
  11. ^ Gruneberg, U; Глотцер, М; Gartner, A; Нигг, EA (2002). «Фосфатаза CeCDC-14 необходима для цитокинеза у эмбриона Caenorhabditis elegans». Журнал клеточной биологии. 158 (5): 901–914. Дои:10.1083 / jcb.200202054. ЧВК  2173158. PMID  12213836.
  12. ^ Kaiser, BK; Начуры М.В. Гарднер, BE; Джексон, ПК (2004). «Xenopus Cdc14 alpha / beta локализованы в ядрышке и центросоме и необходимы для деления эмбриональных клеток». BMC Cell Biol. 5: 27. Дои:10.1186/1471-2121-5-27. ЧВК  481057. PMID  15251038.
  13. ^ Кипреос, ET (2004). «Спокойствие развития: Cdc14 подрабатывает в G1». Nat Cell Biol. 6 (8): 693–695. Дои:10.1038 / ncb0804-693. PMID  15303097.
  14. ^ Сайто, РМ; Перро, А; Персик, B; Satterlee, JS; ван ден Хеувел, S (2004). «Фосфатаза CDC-14 контролирует остановку клеточного цикла развития у C. elegans». Nat Cell Biol. 6 (8): 777–783. Дои:10.1038 / ncb1154. PMID  15247923.
  15. ^ а б c Моччаро, А; Шибель, Э (2010). «Cdc14: высококонсервативное семейство фосфатаз с неконсервативными функциями?». J Cell Sci. 123 (Pt 17): 2867–2876. Дои:10.1242 / jcs.074815. PMID  20720150.
  16. ^ Моччаро, А; Бердуго, Э; Цзэн, К; Черный, E; Вагнарелли, П; Эрншоу, Вт; Гиллеспи, Д; Jallepalli, P; Шибель, Э (2010). «Клетки позвоночных, генетически дефицитные по Cdc14A или Cdc14B, сохраняют способность контрольной точки повреждения ДНК, но нарушают восстановление ДНК». J Cell Biol. 189 (4): 631–639. Дои:10.1083 / jcb.200910057. ЧВК  2872905. PMID  20479464.
  17. ^ Чо, HP; Лю, Y; Гомес, М; Данлэп, Дж; Тайерс, М; Ван, Y (2005). «Фосфатаза с двойной специфичностью CDC14B связывает и стабилизирует микротрубочки». Mol Cell Biol. 25 (11): 4541–4551. Дои:10.1128 / mcb.25.11.4541-4551.2005. ЧВК  1140622. PMID  15899858.
  18. ^ Ву, Дж; Чо, HP; Ри, ДБ; Джонсон, ДК; Данлэп, Дж; Лю, Y; Ван, Y (2008). «Истощение Cdc14B приводит к амплификации центриолей, а его сверхэкспрессия предотвращает незапланированную дупликацию центриолей». J Cell Biol. 181 (3): 475–483. Дои:10.1083 / jcb.200710127. ЧВК  2364701. PMID  18458157.
  19. ^ а б Бердуго, E. 2009. Человеческие фосфатазы Cdc14 не важны для жизнеспособности и не регулируют выход из митоза. Кандидат наук. защитил диссертацию в Медицинском колледже Вейля Корнельского университета.
  20. ^ Bassermann, F; Фрескас, Д; Гуардаваккаро, Д; Бусино, Л; Пескьяроли, А; Пагано, М. (2008). «Ось Cdc14B-Cdh1-Plk1 контролирует контрольную точку ответа на повреждение ДНК G2». Клетка. 134 (2): 256–267. Дои:10.1016 / j.cell.2008.05.043. ЧВК  2591934. PMID  18662541.
  21. ^ А Фонг, А; Юдельсон, HS (2003). «Регулятор клеточного цикла Cdc14 экспрессируется во время споруляции, но не во время роста гиф у грибоподобного оомицета Phytophthora infestans». Мол Микробиол. 50 (2): 487–494. Дои:10.1046 / j.1365-2958.2003.03735.x. PMID  14617173.
  22. ^ а б c d Ах-Фонг, AMV; Юдельсон, HS (2011). «Новая роль фосфатазы Cdc14: локализация в базальных телах у оомицетов Phytophthora и ее эволюционное совпадение с эукариотическими жгутиками». PLoS ONE. 6 (2): e16725. Bibcode:2011PLoSO ... 616725A. Дои:10.1371 / journal.pone.0016725. ЧВК  3038932. PMID  21340037.
  23. ^ Клемент, А; Солница-Крезель, Л; Гулд, KL (2012). «Функциональная избыточность между фосфатазами Cdc14 в цилиогенезе рыбок данио». Динамика развития. 241 (12): 1911–1921. Дои:10.1002 / dvdy.23876. ЧВК  3508521. PMID  23027426.
  24. ^ Биззари, Фарид; Марстон, Адель Л. (27.06.2011). «Cdc55 координирует сборку веретена и расхождение хромосом во время мейоза». Журнал клеточной биологии. 193 (7): 1213–1228. Дои:10.1083 / jcb.201103076. ISSN  1540-8140. ЧВК  3216325. PMID  21690308.
  25. ^ С.Б., Буономо; КП, Рабич; J, Fuchs; S, Грубер; М., Салливан; Ф, Ульманн; М., Петронски; А, Тот; К. Нэсмит (2003-05-01). «Разделение ядрышка и его высвобождение CDC14 во время анафазы мейоза I зависит от сепаразы, SPO12 и SLK19». Клетка развития. 4 (5): 727–39. Дои:10.1016 / S1534-5807 (03) 00129-1. ISSN  1534-5807. PMID  12737807.
  26. ^ А.Л., Марстон; BH, Ли; А, Амон (01.05.2003). «Фосфатаза Cdc14 и сеть FEAR контролируют разборку мейотического веретена и сегрегацию хромосом». Клетка развития. 4 (5): 711–26. Дои:10.1016 / S1534-5807 (03) 00130-8. ISSN  1534-5807. PMID  12737806.
  27. ^ Маршалл, ВФ (2009). «Эволюция центриолей». Curr Opin Cell Biol. 21 (1): 14–19. Дои:10.1016 / j.ceb.2009.01.008. ЧВК  2835302. PMID  19196504.
  28. ^ Митчелл, Д.Р. (2007). Эволюция эукариотических ресничек и жгутиков как подвижных и сенсорных органелл. Adv Exp Med Biol. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 607. стр.130–140. Дои:10.1007/978-0-387-74021-8_11. ISBN  978-0-387-74020-1. ЧВК  3322410. PMID  17977465.
  29. ^ Морган, Дэвид Л. (2007). Клеточный цикл: принципы контроля. Лондон: New Science Press. С. 30–31. ISBN  978-0-19-920610-0.
  30. ^ Клементе-Бланко, А; Mayán-Santos, M; Шнайдер Д.А.; Machín, F; Джармуз, А; Tschochner, H; Арагон, Л. (2009). «Cdc14 ингибирует транскрипцию РНК-полимеразой I во время анафазы». Природа. 458 (7235): 219–22. Bibcode:2009Натура.458..219C. Дои:10.1038 / природа07652. ЧВК  4445138. PMID  19158678.
  31. ^ Шоу В., Сеол Дж. Х., Шевченко А. и др. (Апрель 1999 г.). «Выход из митоза запускается Tem1-зависимым высвобождением протеинфосфатазы Cdc14 из ядрышкового комплекса RENT». Клетка. 97 (2): 233–44. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80733-3. PMID  10219244.
  32. ^ Вулф, BA; Макдональд, WH; Йетс, младший; Гулд, KL (2006). «Фосфорегуляция фосфатазы Cdc14 / Clp1 задерживает поздние митотические события у S. pombe». Клетка развития. 11 (3): 423–30. Дои:10.1016 / j.devcel.2006.07.016. PMID  16950131.