Бензо (c) флуорен - Benzo(c)fluorene

Правильный заголовок этой статьи: Бензо [c] флуорен. Замена любого скобки связано с технические ограничения.

Бензо [c] флуорен

Имена
Название ИЮПАК 7ЧАС-Benzo [c] флуорен
Другие имена Тетрацикло [8.7.0.0^2,7.0^12,17] гептадека-1,3,5,7,9,12,14,16-октаен[нужна цитата ]
Идентификаторы
Количество CAS	205-12-9 Y
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 82403
ChemSpider	8796
ECHA InfoCard	100.005.372
Номер ЕС	205-908-2
КЕГГ	C19344
PubChem CID	915
UNII	PX3702DW3A Y
Панель управления CompTox (EPA)	DTXSID30874039
Характеристики
Химическая формула	C17ЧАС12
Молярная масса	216.283 г · моль^−1
Плотность	1,185 г / см^3
Температура плавления	125–127 ° C (257–261 ° F, 398–400 K), прогноз
Точка кипения	398 ° C (748 ° F, 671 K) прогноз
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Y проверять (что YN ?)
Ссылки на инфобоксы

Бензо [c] флуорен это полициклический ароматический углеводород (ПАУ) с мутагенный Мероприятия. Это компонент каменноугольная смола, сигаретный дым и смог, и считается одним из основных факторов канцерогенный характеристики.^[1] Мутагенность бензо [c] флуорен в основном связан с образованием метаболиты которые реактивны и способны образовывать Аддукты ДНК.^[2] Согласно КЕГГ это канцероген группы 3 (не классифицируется по его канцерогенности для человека).^[3] Другие названия бензо [c] флуорен 7ЧАС-бензо [c] флуорен, 3,4-бензофлуорен и NSC 89264.^[4][5]

Структура и реакционная способность

Строение бензо [c] флуорен отображается в информационном окне справа. Это ароматный флуорен -производная молекула с дополнительным бензол звенеть. Это бензольное кольцо присоединено к атомам углерода 3 и 4 молекулы производного флуорена. Трехмерная структура бензо [c] флуорен также отображается в информационном окне справа. Он в основном плоский, потому что состоит из 3 ароматических колец. Только 2 атома водорода в 5-м кольце ориентированы в трехмерной плоскости.

Синтез

Пример Аддукт ДНК (в центре), в этом случае метаболит из бензо [а] пирен, еще один ПАУ.^[6]

Бензо [c] флуорен встречается в гудроне естественным образом, но его также можно синтезировать вручную в четырехступенчатом процессе, который показан на рисунке ниже. Исходный продукт 1-инданон (1). Это бромированный в реакция замещения в 3-броминданон (2) с помощью реагента N-бромосукцинимид. Это вещество дегидробромировано до 2ЧАС-inden-1-one (3) с использованием реагента триэтиламин. Бензо [c] флуоренон-9 (4) образуется в результате самоконденсации 2ЧАС-инден-1-он, при нагревании. Последний шаг - снижение этого соединения с гидразингидрат, генерируя бензо [c] флуорен (5).^[7]

Синтез бензо [c] флуорен

Метаболизм

Обычно канцерогенез ПАУ включает активацию ферментом П-450 в метаболиты эпоксида диола с эпоксид кольцо в районе залива или фьорда. Эти метаболиты диолэпоксида реактивны и способны образовывать аддукты ДНК (см. Изображение рядом). В то время как бензо [c] флуорен не имеет области залива или фьорда, он претерпевает аналогичную трансформацию с областью псевдозалива, которая вместо этого реагирует. Предполагается, что задействованный тип цитохрома P 450 представляет собой CYP1A1.^[8]

В биотрансформация изображен на изображении ниже. Первый бензо [c] флуорен (1) превращается в транс-3,4-дигидродиол (2). Это вещество трансформируется CYP1A1 в высококанцерогенные метаболиты анти-диолепоксид (3) и син-диолепоксид (4).^[2]

Метаболизм бензо [c] флуорен

ADME бензо [c] флуорен и ПАУ в целом

Абсорбция

Бензо [c] флуорен и ПАУ в основном абсорбируются при приеме внутрь, вдыхании и попадании на кожу. Также в зависимости от средство передвижения (транспортная среда), в которой находятся ПАУ, процент поглощения может отличаться. Проглатывание бензо [c] флуорен делает его очень сильным канцерогеном^[9]В частности, бензо [c] флуорен лучше всасывается в легких.^[10]

Распределение

После абсорбции бензо [c] флуорен проникает в лимфу, циркулирует в крови и метаболизируется. Распределение ПАУ зависит от их липофильность и, вероятно, бензо [c] флуорен может легко пересекать клеточная мембрана, из-за этой липофильности. Это было доказано для подобных веществ, таких как флуорен и флуорантен, но еще предстоит исследовать бензо [c] флуорен.^[11]

Метаболизм и выведение

Бензо [c] флуорен в основном метаболизируется ферментами CYP в печень. Есть также свидетельства того, что в легких образуется большее количество метаболитов, что может объяснить, почему бензо [c] флуорен является сильнодействующим онкогеном легких. Не исключено, что бензо [c] флуорен может иметь уникальный (и до сих пор неизвестный) механизм активации или транспортировки, который объясняет, почему легкие являются мишенью.^[9]Начальные этапы метаболизма, фаза I биотрансформации, описаны выше.

Для многих ПАУ было доказано, что они конъюгированы в II этап, либо с глюкуронид, сульфат или же глутатион. Дополнительные исследования по этой теме необходимы для бензо [c] флуорен. Глюкуронидные и сульфатные конъюгаты метаболитов ПАУ обычно выводятся с желчь и моча Конъюгаты глутатиона в дальнейшем метаболизируются в почках до меркаптуровой кислоты и выводятся с мочой. Гидроксилированные метаболиты ПАУ выводятся с мочой человека как в виде свободных гидроксилированных метаболитов, так и в виде гидроксилированных метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой и сульфатом.^[8]

Механизм действия

Канцерогенные метаболиты бензо [c] флуорен связывается с ДНК, что включает раскрытие эпоксидного кольца в бензо [c] флуорен анти- и синдиолепоксид. Бензо [c] метаболиты флуорена связываются с ДНК пока неизвестным образом.

Когда аддукт ДНК образуется в месте, критическом для регуляции дифференцировки или роста клеток, он может вызвать рак. Если аберрация в ДНК не исправляется NER, а мутация произойдет во время репликации клеток. Кроме того, известно, что наиболее пораженные клетки, по-видимому, являются клетками с быстрой репликацией, такими как костный мозг, кожа и ткань легких, тогда как ткани с более низкой скоростью обновления, такие как печень, менее восприимчивы.^[1][2]

Воздействие бензо [c] флуорен in vivo вызывает индукцию в основном опухолей легких, где он действует как аддуктор ДНК. Опухоли легких возникают после актуальный применение у мышей с каменноугольной смолой, но также и при попадании внутрь. Наряду с его участием в опухолях легких бензо [c] флуорен и его метаболиты, как ожидается, будут участвовать в образовании различных опухоли. Образование аддуктов ДНК в опухолях молочной железы человека, гепатоме и аденокарциноме толстой кишки этими метаболитами было показано in vitro. Эти аддукты и те, которые наблюдались в опухолях легких мышей, были подобны, что подтверждает гипотезу о способности клеток человека образовывать мутагенные метаболиты.^[9][12]

Воздействие на окружающую среду

Бензо [c] флуорен принадлежит к группе соединений, называемых полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ). ПАУ и их производные повсеместно встречаются в окружающей среде, и они производятся в нескольких промышленных и горение процессы.^[13]

Работники отраслей или профессий, использующие или производящие каменный уголь, сырая нефть или угольные продукты подвергаются наибольшему риску воздействия ПАУ. Как правило, ПАУ образуются во время этих промышленных процессов в результате неполного сгорания или пиролиза органических веществ. Чем выше температура, тем больше образуется ПАУ.^[14]

Некоторые из этих ПАУ, такие как бензо [c] флуорен, являются канцерогенами и мутагенами и действуют по мере возможности эндокринный разрушители. Для оценки последствий для здоровья от воздействия ПАУ и бензо [c] флуорен необходимо для определения концентрации этих соединений в атмосфере. Это было сделано в исследовании Morisaki et al. 2016. Они сравнили концентрации различных ПАУ, включая бензо [c] флуорен в Пекине и Канадзаве зимой и летом.

Концентрации бензо [c] флуорен и некоторые другие ПАУ в воздухе в Пекине и Канадзаве, а также относительную эффективность этих ПАУ.^[13]

	RPF	Пекин				Канадзава
		зима		летом		зима		летом
		пг / м^3	BaPeq	пг / м^3	BaPeq	пг / м^3	BaPeq	пг / м^3	BaPeq
Флуорен	0.08	46000±28000	3.7	550±140	0.04	160±72	0.013	57±22	0.005
B [а]П	1	27000±20000	26.9	960±320	0.96	93±49	0.093	99±18	0.099
B [c] F	20	11000±6100	215.5	40±12	0.79	13±5	0.254	2.7±0.52	0.053
...
Общий		360000±23000	292.8	8500±2100	3.05	1600±710	0.58	890±170	0.29

Исследователи внесли поправку на относительную мутагенность соединений по сравнению с бензо [а] пирен.^[15] Результаты представлены в виде BaPeq, который равен концентрации соединения, умноженной на эффективность соединения по сравнению с бензо [а] пирен (RPF). Хотя измеренные концентрации бензо [c] флуорен довольно низкие с поправкой на мутагенность, бензо [c] флуорен является наиболее важным ПАУ из тех, которые оценивались с точки зрения возможного риска для здоровья.^[13]

Безопасность

Канцерогенность

В одном исследовании Тест Эймса выполнялся на бензо [c] флуорен. Использовали два разных штамма, ТА100 и ТА98. Одна группа каждого штамма имела фракцию печени крысы, а одна группа - нет. Разница между TA100 и TA98 заключается в том, что у штамма TA98 есть мутация сдвига рамки считывания, а у TA100 есть мутация с заменой оснований. Когда количество бензо [c] флуорен увеличивается в дрожжевом штамме ТА 100, количество ревертантов на чашку не увеличивается. Только в планшете со штаммом TA98, который содержал фракцию печени крысы, более высокая доза бензо [c] флуорен, по-видимому, соответствует большему количеству ревертантов. Это указывает на то, что бензо [c] флуорен метаболизируется ферментами в печени крыс в более сильные мутагенные соединения. Эти соединения действовали только на штамм TA98. Это указывает на то, что аддукты, образованные бензо [c] метаболиты флуорена вызывают мутации сдвига рамки считывания, и нет точечные мутации.^[16][17]

Кривая доза-ответ бензо [c] флуорен наносили на кожу мышей. Данные получены из [18]	Тест Эймса бензо [c] флуорен. Данные получены из [16]

Воздействие на животных

В одном исследовании на животных мыши, которых кормили каменноугольная смола развились опухоли легких. Аддукты ДНК у этих мышей были проанализированы, и их можно проследить до бензо [c] флуорен. Это и другие подобные исследования предполагают вклад бензо [c] флуорен канцерогенным действием каменноугольной смолы при пероральном приеме.^[1][19]

Другое исследование показало, что бензо [c] флуорен также канцерогенен для мышей при применении тематически, вызывая рак легких и кожи. Из результатов этого исследования кривая доза-ответ было сделано, см. изображение выше.

На этом рисунке показан уровень аддукта ДНК после приема определенной дозы бензо [c] флуорен наносили на кожу мышей. Этот уровень аналогичен в легких и коже, что означает, что бензо [c] флуорен является системным мутаген.^[18]

Последствия воздействия бензо [c] флуорен были также исследованы на крысах. В одном из этих исследований было установлено, что печень является основным местом утилизации бензо [c] флуорен после однократного приема внутрь независимо от размера дозы. Было обнаружено, что 55-69% меченого бензо [c] флуорен выводился через кал в то время как 8–10% выводилось с мочой. Хотя бензо [c] флуорен, обнаруженный в кале, не подвергался биотрансформации, в образцах мочи в основном были обнаружены полярные метаболиты бензо [c] флуорен.^[20]

Смотрите также

• Бензо [а] флуорен

Рекомендации

1. Коганти А., Сингх Р., Розетт К., Моди Н., Голдштейн Л.С., Рой Т.А., Чжан Ф.Дж., Харви Р.Г., Вейанд Э.Х. (2000). "7ЧАС-бензо [c] флуорен: основной компонент каменноугольной смолы, образующий ДНК-аддукт ". Канцерогенез. 21 (8): 1601–1609. Дои:10.1093 / carcin / 21.8.1601. Получено 7 марта 2016.
2. Ван Дж. К., Вейанд Э. Х., Харви Р. Г. (2002). «Синтез предполагаемых канцерогенных метаболитов 7ЧАС-бензо [c] флуорен, компонент каменноугольной смолы, участвующий в возникновении опухолей легких ». J Org Chem. 67 (17): 6216–6219. Дои:10.1021 / jo011149b. PMID  12182663.
3. «7H-Бензо [c] флуорен». Pubchem. Получено 7 марта 2016.
4. "Бензо [c] флуорен на Chemspider ". Chemspider. Получено 7 марта 2016.
5. "7ЧАС-Benzo [c] флуорен ". trc-canada.com. Toronto Research Chemicals Toronto Research Chemicals. Получено 7 марта 2016.
6. Создано из PDB 1JDG
7. Казлаускас К., Крейза Г., Радиунас Е., Адоменас П., Адомениене О., Карпавичюс К., Буцевичюс Дж., Янкаускас В., Юрсенас С. (2015). "Влияние концентрации на спонтанное и усиленное излучение в бензо [c] флуорены ». Физическая химия Химическая физика. 17 (19): 12935–12948. Дои:10.1039 / C5CP01325A. PMID  25912324.
8. Агентство регистрации токсичных веществ и заболеваний (ATSDR) (2009 г.). «Токсичность полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)». Получено 10 марта 2016.
9. Weyand EH, Parimoo B, Reuhl KR, Goldstein LS, Wang JQ, Harvey RG (2004). "7H-BENZO [C] FLUORENE: МОЩНЫЙ СИСТЕМНЫЙ КАНЦЕРОГ ЛЕГКИХ". Полициклические ароматические соединения. 24 (1): 1–20. Дои:10.1080/10406630490426942.
10. Сето Х, Окубо Т., Канох Т., Койке М., Накамура К., Кавахара И. (1993). «Определение полициклических ароматических углеводородов в легких». Arch Environ Contam Toxicol. 24 (4): 498–503. Дои:10.1007 / bf01146169. PMID  8507106.
11. Librando V, Сарпьетро MG, Кастелли F (2003). «Роль липофильной среды в абсорбции полициклических ароматических соединений биомембранами». Экологическая токсикология и фармакология. 14 (1–2): 25–32. Дои:10.1016 / с 1382-6689 (03) 00007-3. PMID  21782659.
12. Гот-Гольдштейн, Регина; Мэрион Л. Рассел; Бхама Париму и Эрик Х. Вейанд (2002). «Образование аддукта ДНК 7H-бензо [c] флуорен в различных клетках человека в культуре». Получено 10 марта 2016.
13. Морисаки Х, Накамура С, Тан Н, Ториба А, Хаякава К. (2016). "Бензо [c] флуорен в городском воздухе: определение с помощью ВЭЖХ и мутагенного вклада по отношению к бензо [а] пирену ». Анальная наука. 32 (2): 233–23. Дои:10.2116 / analsci.32.233. PMID  26860571.
14. «БаП и ПАУ из угольных источников» (PDF). gezondheidsraad.nl. Совет здравоохранения Нидерландов. Получено 7 марта 2016.^{[постоянная мертвая ссылка ]}
15. «Агентство по охране окружающей среды США. Разработка подхода на основе фактора относительной эффективности (RPF) для смесей полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) (проект внешнего обзора)». epa.gov. Агентство по охране окружающей среды США. Получено 7 марта 2016.
16. Лавуа Э.Дж., Талли Л., Беденко В., Хоффманн Д. (1981). «Мутагенность метилированных флуоренов и бензофлуоренов». Mutat Res. 91 (3): 167–176. Дои:10.1016/0165-7992(81)90027-0. PMID  7017394.
17. «Мини-тест Эймса (TA98 / TA100)». Cyprotex. Получено 7 марта 2016.
18. Cizmas L; Чжоу Б-г; Сейф SH; Макдональд ТиДжей; Zhu L; Доннелли К.С. (2004). «Сравнительная генотоксичность in vitro и in vivo 7ЧАС-бензо [c] флуорен, остатки газовых заводов (MGP) и фракции MGP ». Экологический и молекулярный мутагенез. 43 (3): 159–168. Дои:10.1002 / em.20011. PMID  15065203.
19. Коганти А., Сингх Р., Ма Б.Л., Вейанд Э.Х. (2001). «Сравнительный анализ ПАУ: аддукты ДНК, образовавшиеся в легких мышей, подвергшихся воздействию чистой каменноугольной смолы и почвы, загрязненной каменноугольной смолой». Environ Sci Technol. 35 (13): 2704–2709. Дои:10.1021 / es001532i. PMID  11452595.
20. Chopard-Lallier M, Perdu E, Jamin E, Brochot C, Craved J (2014). "Утилизация бензо [c] флуорен у крыс ". Письма токсикологии. 229 (приложение): 4141. Дои:10.1016 / j.toxlet.2014.06.838. Получено 7 марта 2016.